2017年9月23日/MEMED Club/-CAR-T细胞疗法已成为白血病和淋巴瘤治疗的重要突破，但与其他癌症治疗不同的是，它的成功伴随着独特的急性毒副作用。
这些毒性可能是致命的，因此需要特殊的监测和及时的治疗。德克萨斯大学的医学博士，休斯顿-安德森癌症中心的临床医生，首次为这些毒性的系统治疗制定了一套框架指南。
MD Anderson副总裁、干细胞移植和细胞疗法教授伊丽莎白查帕尔博士(Dr Elizabeth Chapal)在一份声明中表示：“CAR T细胞在一些血液肿瘤患者中具有全新的疾病应答率，可能具有更广泛的应用价值。而且有希望得到更广泛的应用。”
“我们发布的算法是保守和详细的，它将帮助我们拯救更多的生命，这将帮助我们推进这些令人兴奋的疗法，尽管它们是有毒的。”施帕尔博士说。
提到了细胞因子释放综合征(CRS)和CAR-T细胞相关脑病综合征(CRES)是这种细胞疗法的特殊副作用。
CRS：
是CAR T细胞治疗后观察到的最常见的不良事件，是免疫反应的增加。罕见病例可发展为暴发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)，也称为巨噬细胞活化综合征(MAS)。
CRES：
这是第二常见的不良事件，可与CRS同时发生。有时会导致致命的脑水肿。
这份新的框架指南是在第一个汽车T细胞tisagenleculecel-T(Kymriah，诺华)于8月在美国获批上市后发布的。使用这种新方法的其他产品正在开发中，主要用于血癌。下一个最有可能获得批准的候选人是Axicabtagene Cioleucel (KTE-C19，风筝制药)，它已经获得了难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤的优先检查资格。
CAR-T细胞治疗后报告的死亡原因(不包括进行性疾病)
虽然CAR T细胞疗法在市场上引起了极大的兴奋，但研究表明，在复发和难治性疾病患者的临床试验中存在与毒性相关的问题。最有代表性的就是JCAR015(Juno)的临床试验，因为5名患者治疗后死于脑水肿，被FDA叫停。
由于严重不良事件的风险，FDA已经限制了tisagenleculecl-T在特殊认证中心的使用。认证中心要求所有参与开处方、配药或管理tisagenleculecel-T的人员接受识别和管理CRS和神经系统事件的培训。
该指南的主要作者，MD Anderson的淋巴瘤和多发性骨髓瘤教授Sattva Neelapu博士说：这可能与干细胞移植的初步经验相似，这是一种新型的治疗方法。医生必须学会如何照顾这些病人，并准确识别和治疗这些副作用。"
Sattva Neelapu博士告诉Medscape，对于CAR T细胞疗法来说，不仅是医生，所有参与的工作人员也是如此：“这是一个非常具有挑战性的学习过程。这种疗法具有非常独特的副作用，不同于用于癌症治疗的其他疗法。这篇文章的目的是提供一个循序渐进的指导方针，以确定和管理向患者注射CAR T细胞的准备过程中产生的毒副作用。”
细胞因子释放综合征评分
Neelapu博士还指出，他们更新了几个分级系统，以解释这种疗法观察到的常见毒性。
为了制定这些建议，Neelapu博士和他的团队建立了一个CAR-T细胞治疗相关毒性(CARTOX)工作组，其中包括来自多个机构和医学学科的研究人员，他们在使用各种CAR-T细胞药物治疗患者方面具有丰富的经验。
本文介绍了各机构采取的多学科毒性处理策略，并提出了监测、分级和管理的建议。总的来说，作者建议一个基本的三步方法来评估和管理急性毒性。
评估和管理急性毒性的三个步骤。
第一步是监测临床和生物学症状，以确定CAR T细胞相关毒性的性质，并诊断是否是CRS、CRES或HLH/MAS。
其次，CRS、CRES和HLH/MAS的严重程度应使用建议中提供的标准并根据“不良事件通用术语标准”(CTCAE)进行分级。
第三步是通过使用CRS、CRES和HLH/MAS框架中提供的算法来管理毒性。
作者为每种毒性的管理提供了详细的建议，干预取决于不良事件的阶段和严重程度。对于CRS，干预措施包括用白介素-6阻断剂tocilizumab或siltuximab和皮质类固醇治疗。在严重的情况下，可能需要机械通气。
与此同时，作者指出，CRES似乎发展成一种双相模式：当皮质类固醇是首选治疗药物时，白细胞介素-6抑制剂似乎在第一阶段有效，但如果在第二阶段不一定有效，严重时应在重症监护室监测患者，因为可能需要机械通气。
CAR-T细胞相关脑病综合征的分类(CRES)
作者还开发了一个新的CRES分级系统和一个10分制神经病学评估(CARTOX-10)工具。CARTOX-10的开发是为了简化对用CART细胞治疗的患者中观察到的急性神经毒性事件的评估。Neelapu博士说，“该评分系统对于接受门诊治疗的临床工作人员和家属来说很容易。”“在医院里，护士可以轻松快捷地做到这一点。在进行常规生命体征测试时，通过这个评分系统，我们可以及早发现毒性。”
结语：
美国非常重视CAR-T细胞治疗技术的基础科学研究，FDA的审评过程公开透明、科学高效，再加上临床医生的专业配合，保证了细胞药物能够快速走向临床。这些成功的经验值得我们学习和思考。我们希望今天介绍的这份CAR-T细胞毒治疗指南能为以后更多的临床工作者提供参考，也希望能让更多的癌症患者从疾病和毒性中得救。
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