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偶联药物尤其是抗体偶联药物(ADC)的临床效果和潜在商业价值，助推了企业间的并购热情，引起了业界的广泛关注。但技术的进步也使得偶合药物的新旧观念交织碰撞，甚至对现阶段偶合药物的观念和技术提出了挑战。
现在共轭药物的发展充满了奇思妙想，让人眼花缭乱。除ADC外，还有核素缀合药物(RDC)、小分子缀合药物(SMDC)、多肽缀合药物(PDC)、抗体免疫刺激缀合药物(ISAC)、抗体片段缀合药物(FDC)、抗体细胞缀合药物(ACC)和病毒样药物缀合物。此外，新的技术形式如抗体降解偶联药物(ADeC)和前药偶联药物(Pro-DC)仍在不断出现。本文简要介绍几种欧洲药物的技术特点和代表性研发进展，供大家参考。
抗体偶联药物（ADC）
抗体药物缀合物(ADCs)应该是目前最成功的一类缀合药物。不仅市场上的药物最多，而且其临床效益和商业价值也在意料之中。ADC药物的设计理念是根据抗体的靶向位置，将细胞毒性药物带到癌细胞周围，减少全身暴露，提高安全性。药物主要由三部分组成：抗体(靶向)-接头-负载(杀死肿瘤细胞)。
ADC是研究最充分的药物，但随着基于更先进技术开发的药物的临床确认数据的增加，它面临着最大的挑战。首先，一般认为抗体靶标应具有良好的内化和速度，但抗体免疫刺激偶联药物(ISAC)提示可能不需要靶蛋白内吞。其次，传统上认为抗原一定是过表达的，正常细胞不表达或低表达。然而，今年ASCO会议上virtuximab的亚组分析显示HER2阳性和HER2低表达乳腺癌几乎一致受益，Enhertu也受益于HER2阳性和HER2低表达肿瘤。再次，弹头种类已经很丰富了，不一定要有细胞毒性。免疫刺激剂和调节剂(斯汀，TLR，Treg)，蛋白质降解物(Protac)，寡核苷酸和其他药物也显示了它们在临床或临床前研究中的有效性。
截至2021年6月，全球已有12种ADC药物获批上市，另有一种药物已申请上市，处于临床研发阶段的ADC项目超过100个。
注：吉妥珠单抗奥加米星基于最早上市时间。
虽然有很多ADC项目在研究中，但这些药物的靶点仍然高度集中，中国的靶点集中程度与世界一致。这充分说明，在解决了偶联技术之后，创新目标仍然极其匮乏，这可能是偶联药物技术种类繁多令人眼花缭乱的原因之一。
核素偶联药物（RDC）
放射性核素药物缀合物(RDC)，类似于ADC，利用抗体或小分子(包括肽类)介导的靶向效应，将细胞毒/显像因子(放射性核素放射性同位素)精确定位于靶位，从而避免全身暴露的潜在危害。不同的是，RDC负载是放射性核素，既可用于诊断，也可用于治疗。组成也与ADC略有不同，需要添加螯合毒素的特定官能团结构(螯合剂)。一般来说还是由配体-接头-负载组成。
参考：图像探针
诺华是RDC药物领域的领导者。2017年以39亿美元收购Advanced Accelerator Applications，获得其放射性偶联药物Lutathera((177镥)奥曲肽)，也在成功上市后取得了良好的商业效果；2018年10月，以21亿美元收购Endocyte，获得其小分子靶向放疗药物177Lu-PSMA-617。
近5年FDA批准的RDC药物
177路-PSMA-617在今年的ASCO会议上公布了视力研究成果。在转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗中，177Lu-PSMA-617显著增加了中位影像学无进展生存期(8.7比3.4 m)，延长了OS，并将影像学进展或死亡的风险降低了60%。它被FDA授予突破性疗法。
在中国，远大制药有限公司是分销最多治疗/诊断用RDC药物的企业。此外，北京协和医院、纳络美生物等机构和企业也在开展相关研究。
小分子偶联药物（SMDC）
小分子-药物缀合物(SMDC)通常由靶向分子、连接分子和效应分子(细胞毒性、E3连接酶等)组成。).
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事实上，由于目前对耦合药物领域的过度细分，药物的不同概念也相互交叉。比如多肽偶联药物(PDC)还是属于小分子抗体偶联药物。Lutathera和177Lu-PSMA-617根据其毒素属于RDC结构域，但其靶向配体属于小分子结构域。最近，PEPAXTO获准上市，Oncopeptides将其定位为多肽偶联药物。但其分子结构不是通常的偶联药物形式，应该属于DC前体或前药，在癌细胞周围分解成美法仑，达到类似烷化剂的肿瘤杀伤作用。
因此，我们将小分子偶联药物和多肽偶联药物结合起来进行分析。在小分子领域，内细胞产物文他福利特有条件上市，但在临床三期研究失败后被摘牌。
抗体免疫刺激偶联药物（ISAC）
免疫刺激抗体偶联物(ISAC)的技术要求与ADC非常相似。不同的是，ISAC的负荷是先天免疫激动剂或调节剂，可将冷肿瘤转化为免疫热肿瘤。同时，与肿瘤微环境激活结合药物(TMAC)的某些功能相似，两者都是通过调节免疫刺激和微环境来激活免疫杀伤和治疗敏感性。
目前涉及该机制的药物主要有toll样受体激动剂(Toll)样ISAC药物SBT6050、SBT6290和BDC-1001；刺痛激动剂ISAC药物XMT-2056、Treg细胞调节ISAC药物ADCT-301等。但这些药物很多也被企业自己定义为ADC类药物，或许是因为药品的外在性能和工艺没有太大区别。
抗体降解偶联药物（ADeC）
6月16日，瑞士公司Debiopharm和韩国公司Ubix Therapeutics联合宣布了一项合作研究，将结合Multilink和Degraducer两个专有技术平台，开发抗体降解结合药物(ADeC)。
这个合作才刚刚开始，可能相关的药物还没有研究出来。但基于双方的平台技术，可以预测，即将研发的ADeC药物将是一种抗体偶联药物，用降解分子替代载荷，也可能携带其他载荷，实现协同作用。ADeC的目的是将降解分子携带至靶位，避免全身暴露，甚至克服Protac分子的一些潜在药学问题，如理化缺陷、特异性、PK等。
在抗体降解偶联药物领域，Orum Therapeutics已经开始了临床前研究，并于近期完成了8400万美元的B轮融资，继续推进其管道产品的研究。
Orum Therapeutics的技术还将蛋白质降解剂与抗体偶联，这与Debiopharm和Ubix的技术概念类似，尤其是降解剂，其作用机制是泛素酶降解。
然而，这两家公司之间存在差异。Orum Therapeutics将这类产品定义为抗体新降解物结合物(AnDC)。
抗体片段偶联药物（FDC）
抗体片段-药物缀合物(FDC)，顾名思义，就是用较小的抗体片段(单链scFv)替代较大的抗体分子。一般认为抗体片段相对容易找到，可以利用生物工程技术达到更高的DAR。
FDC和ADC在技术上几乎相同，但使用更小片段的抗体有望提高肿瘤穿透力，使药物疗效最大化。小片段和缺乏Fc可在正常组织和循环中快速清除，降低毒性。
适体偶联药物（ApDC）
ApDC(适体药物缀合物)是一种以结构化寡核苷酸序列为靶分子的缀合药物。核酸适体称为化学抗体，具有与抗体相似的靶向性和靶向结合能力。与抗体相比，核酸适体还具有稳定性高、免疫原性低、生产成本低、易于化学修饰等优点。
来源：分子治疗：核酸
(10.1016/)
由于ApDC药物使用寡核苷酸序列，APDC类药物和ADC类药物在接头连接和偶联策略上可能存在一定差异，但APDC类药物和ADC类药物在药物组成、作用机制和负荷上并无太大差异。
病毒样药物偶联物（VDC）
病毒样药物缀合物(Virus-like drug conjugates，VDC)是一类将病毒衣壳设计成非感染性蛋白纳米粒(VLP)作为高效递送载体的缀合药物。
Aura利用来源于人乳头瘤病毒的VLP或人乳头瘤病毒选择性附着在修饰的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)表面，达到与实体瘤细胞或转移灶结合的目的，而不与正常组织结合。AU-001就是这种机制的VDC产物。病毒样成分选择性地与HSPG结合。偶联红外光激活细胞毒药物激活后，选择性破坏肿瘤细胞，导致肿瘤细胞急性坏死，激活免疫系统产生抗肿瘤反应。
抗体寡核苷酸偶联物（AOC）
抗体-寡核苷酸缀合物(AOC)是指使用抗体来递送治疗性寡核苷酸(siRNA、PMO等)。)到特定的细胞或组织，从而减少治疗患者疾病所需的药物量，解决非靶向性和寡核苷酸递送的问题。寡核苷酸与靶向配体的偶联还可以改善寡核苷酸(治疗性RNA或DNA分子)的药代动力学特性，扩大其应用范围。与适体结合物(ApDC)相反，AOC旨在靶向递送寡核苷酸，阿斯利康已经对相关产品进行了研究。从技术上来说，AOC使用抗体作为传递介质，也可以认为小分子(包括多肽)和蛋白质(酶)也可以实现相关功能。如果细分，仅装载寡核苷酸的药物也将衍生出多种概念性产品。
Avidity还基于这一理念开发了AOC产品AOC1001，用于治疗强直性肌营养不良1型(DM1)疾病，并计划于2021年下半年开展相关临床研究。
结语
限于篇幅，更多形式的药对就不赘述了。一般来说，目前的缀合药物仍然保持相同的组成，即定位的配体-接头-效应分子的形态。随着技术的发展和药物形态学的繁荣，靶向配体、连接臂和效应分子有了更多的选择，导致了领域的细分，出现了ADC、RDC、SMDC、ISAC、ADeC、PDC、FDC、VDC和AOC等多种形式的偶联药物。但是，过度细分也导致产品概念的混乱。不同公司甚至对同一产品的定义也有差异，背后的繁荣令人眼花缭乱。
本质上，大多数缀合药物都是通过靶向配体来靶向，通过不同功能的效应分子来达到治疗价值或临床目的。产品设计理念延续了ADC的药物思路，不同的是三种成分(配体-接头-效应分子)的转化。然而，ADC、RDC、SMDC和ISAC仍是目前最成功的结合药物。一些相关药物已经上市或几个临床药物的概念已经验证。其他结合药物还处于试验性或临床前阶段，能否实现其临床价值还有待观察。