肿瘤的三维显微照片显示了调节性T细胞(绿色)、血管(红色)和肿瘤基质(蓝色)。图片来自皮特健康科学/维格纳利实验室。在一项新的研究中，美国匹兹堡大学医学院和匹兹堡大学医学中心的研究人员发现了一条可能释放免疫治疗药物潜力的线索，因此有望将这些药物用于成功治疗更多癌症。小鼠的这些发现表明，靶向免疫细胞亚群(称为调节性T细胞，Treg细胞)可能是治疗癌症的有效方法。他们还指出了当前免疫治疗药物的一个重要机制，从而为使这些药物更有效提供了线索。相关研究成果于2017年6月1日发表在《细胞杂志》上，论文标题为《干扰素-驱动Treg脆性促进抗肿瘤免疫》。
免疫治疗药物促进免疫系统检测和杀死癌细胞，并已成功用于治疗几种癌症，但迄今为止，它们只能有效治疗10% ~ 30%患有某些肿瘤类型的患者。这些药物对更多患者无效的确切原因仍然是个谜。
Treg细胞有助于维持我们免疫系统的微妙平衡。论文作者、匹兹堡大学医学院免疫学系副主任达里奥维格纳利(Dario Vignali)博士说，“它们的功能就像一个调光器开关，让光线变得足够亮，以检测和清除免疫危险，但当我们自己的细胞受损时，它们不会让光线变得如此明亮。”
Vignali说，“Treg细胞在癌症中可能是有害的，因为它们通过减弱光线来阻止免疫系统检测和杀死癌细胞。尽管开发清除Treg细胞的药物似乎是一种合乎逻辑的治疗方法，但它可能会导致危及生命的自身免疫并发症，从而使这些药物不适合癌症患者。因此，我们需要找到选择性靶向肿瘤中Treg细胞的方法，并保持肿瘤外的那些Treg细胞完好无损。”
几年前，Vignali和他的同事发现了一种叫做1(neuropilin-1，Nrp1)的表面蛋白，它是维持Treg细胞在恶劣的肿瘤微环境中的功能、完整性和存活所必需的(Nature，doi:10.1038/nature12428)。Nrp1在几乎所有浸润小鼠肿瘤的Treg细胞表面表达。因此，Treg细胞表面的Nrp1有助于抑制机体天然的抗肿瘤免疫反应，从而有助于这种肿瘤的存活。重要的是，阻断或消除小鼠Treg细胞中的Nrp1仅影响其在肿瘤中的功能，而不影响其在身体其他部位的功能，从而导致肿瘤根除，同时不诱导自身免疫性疾病或炎症性疾病。
Vignali说，“在目前的研究中，我们证明了在小鼠中，Treg细胞中Nrp1的表达对于维持它们阻止免疫系统清除肿瘤的能力是必要的。有趣的是，当Treg细胞缺乏Nrp1时，它们不仅不具备这种抑制能力，反而更积极地参与抗肿瘤免疫反应。有趣的是，我们还发现，在预后不良的癌症患者中，表达Nrp1的Treg细胞亚群的比例变得更高，这表明这些发现可能也适用于人类。”
为了获得这些发现，这些研究人员开发了一种转基因模型小鼠：Nrp1基因仅在一半的Treg细胞群中被敲除，但在另一半的Treg细胞群中是完整的。他们发现，与Nrp1存在于所有Treg细胞中的正常小鼠相比，该模型小鼠的肿瘤生长显著下降。
该论文的第一作者、Vignali实验室的研究生Abigail E. Overacre-Delgoffe说，“缺乏Nrp1的Treg细胞不仅降低了降低光照的能力，而且还阻止了正常的Treg细胞群体执行其自身的免疫抑制功能。这使得免疫系统能够检测和攻击肿瘤。”基因组分析和细胞分析的结果显示，在这些小鼠中，一种被称为干扰素(IFN-)的分泌型免疫分子阻断了Treg细胞的光调节开关功能。
使用另一种转基因模型小鼠，他们发现IFN在降低Treg细胞功能中的作用对靶向PD1蛋白的免疫治疗药物的成功至关重要。这些药物已被证明对病人非常有效。Vignali说，“虽然我们认为IFN可能会影响Treg细胞的功能，从而影响免疫治疗的结果，但这种影响的幅度让我们感到惊讶。当我们消除Treg细胞中的IFN受体时，它们对IFN的影响不再敏感，这种免疫治疗药物完全没有作用。本质上，IFN似乎使Treg细胞变得如此脆弱，以至于失去了抑制功能，但它只发生在肿瘤中。因此，让Treg细胞变得脆弱可能是有效免疫治疗药物的必要条件。”
总的来说，这些研究人员注意到他们的发现意义重大，因为他们表明，如果一些肿瘤相关的Treg细胞可以失去免疫抑制功能(可能通过使用IFN)，那么这可能足以引起一系列连锁反应。这样，这些细胞可以影响其他肿瘤相关的Treg细胞，从而促进抗肿瘤免疫反应，而没有不利的自身免疫副作用。此外，在不久的将来，追踪Treg细胞的功能脆性可能是监测免疫治疗药物对患者是否有效的有效方法。
本文来自生物谷。更多信息，请下载生物谷APP()