陈文达
基因治疗是指将外源基因导入靶细胞，以纠正或补偿基因缺陷或基因表达异常引起的疾病。目前研究已从单基因遗传病逐渐扩展到恶性肿瘤、感染性疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、代谢性疾病等重大疾病。据统计，基因治疗肿瘤的临床研究约占全部临床试验的65%。相对于传统的肿瘤治疗，如化疗、放疗、靶向药物等。肿瘤基因治疗具有给药方便、治疗时间短、更有机会改善患者生活质量等优点。
图1目前世界基因治疗临床试验适应症分类
中国肿瘤基因治疗的关键事件：
1998年，中国第一家基因治疗公司深圳赛百诺成立。
2003年，CFDA起草了指南《人类基因治疗和产品质量控制的关键考虑点》。
Gendicine和Oncorine分别于2003年和2006年被批准用于头颈癌和鼻咽癌。作为最早的基因疗法，临床试验的结果也一直存在争议。
2016年，全球首个CRISPR/Cas9临床试验在华西医院启动。
虽然许多肿瘤基因治疗方法在临床前研究中取得了很多进展，但目前只有以下几种疗法显示出临床优势。
溶瘤病毒
溶瘤病毒是一种经过基因改造后，能够特异性攻击和破坏癌细胞，而对正常细胞伤害很小的病毒。目前临床研究较多，如腺病毒(研究最多)、单纯疱疹病毒、痘病毒、柯萨奇病毒等。还有少数天然未修饰的溶瘤病毒，如呼肠孤病毒。oncorine(安克瑞)于2005年获准在中国上市，加速了中国溶瘤病毒的研究。
表1中国溶瘤病毒临床试验
还有一些从国外引进的处于临床阶段的品种值得关注，包括恒瑞于2016年11月以不超过1.02亿美元(首付50万美元，里程碑付款不超过1.015亿美元)在中国大陆、港澳特区独家授权开发、生产和商业化oncolys BioPharma研发的溶瘤腺病毒产品Telomelysin(OBP-301)；2017年11月，阿诺德以866万美元的价格从oncology Company获得了REOLYSIN在大中华区(包括中国大陆、香港、澳门、台湾省)、新加坡和韩国的独家研发和销售权。
反义寡核苷酸（ASOs）
反义寡核苷酸靶向特定的RNA序列，阻断RNA的蛋白质翻译或将其降解，从而阻碍RNA的功能。该技术的优势在于，与常规药物靶向抑制蛋白质相比，它可以抑制mRNA表达，产生更快、更持久的临床反应。缺点是稳定性差，不能有效进入靶细胞，对靶序列亲和力低。同时，ASOs不易在肿瘤部位蓄积，常蓄积于肝、肾等组织，产生严重的脱靶毒性。这使得ASOs在肿瘤治疗方面与传统的小分子或生物大分子药物相比优势不大。一般ASOs平均只能降解和抑制80%左右的蛋白质，对于大多数致癌基因来说，可能不足以抑制肿瘤细胞的生长或杀死肿瘤细胞。目前的技术通过增加对外切核酸酶和内切核酸酶降解的抗性来提高稳定性，增加对靶RNA/DNA序列的亲和力，并通过降低白蛋白结合率来增加内循环。
目前市场上还没有用于肿瘤治疗的反义寡核苷酸药物。
表2反义寡核苷酸药物用于肿瘤临床研究的药物。
前药激活自杀基因治疗
自杀基因是指将某些病毒或细菌的基因导入靶细胞，其表达的酶能催化无毒性的药物前体转化为细胞毒性物质，从而使携带该基因的受体细胞被杀死。例如，常用的单纯疱疹病毒胸苷激酶/丙氧鸟苷(HSV-tk/GCV)系统，胸苷激酶可将丙氧鸟苷代谢成细胞毒性核苷酸以中止DNA合成并导致细胞死亡。这种疗法的优点是只攻击癌细胞，但目前向肿瘤细胞输送自杀基因的技术有限。
表3:癌症的自杀基因疗法正在临床研究中
免疫调节肿瘤基因治疗
免疫调节的主要前提是通过激活免疫细胞攻击致病的恶性肿瘤细胞来刺激或增强患者的免疫系统。主要分为四类：
它是对肿瘤特异性抗原敏感的直接宿主系统，如肿瘤疫苗。目前只有Provenge被FDA批准作为治疗前列腺癌的疫苗。
被动免疫疗法，使用人源化或嵌合抗体靶向肿瘤抗原，但不激活免疫系统；
过继免疫疗法，利用患者自身免疫细胞的——T细胞或树细胞进行体外激活，然后进行输血，以更好地对抗肿瘤抗原，如CAR-T疗法；
免疫治疗，增加共刺激因子或阻断抑制分子，主要的共刺激因子包括CD28和TNF受体家族，包括4-1BB (CD137)、OX40(CD134)和CD30等。其中大部分在TCR触发后表达，只有少数如CD28和CD27在未激活的T细胞中持续表达。
基因编辑技术CRISPR/Cas9
CRISPR/Cas是细菌和古细菌在长期进化过程中形成的一种适应性免疫防御机制，用于对抗病毒和外源DNA的入侵。Cas(CRISPR相关蛋白)是一种核酸内切酶。在含有与靶DNA互补序列的指导RNA的指导下，识别DNA的特定位点并切割形成双链DNA缺口。然后，细胞通过同源重组或非同源末端连接机制修复断裂的DNA，从而形成DNA插入或去除突变，实现基因编辑。目前在肿瘤治疗中的主要应用是基因编辑T细胞。2016年在四川华西医院开展了CRISPR在肿瘤治疗中的首次临床应用，并如期完成了I期临床试验。
表5 CRISPR/CAS肿瘤疗法的临床试验