众所周知，很多难溶性药物因为溶解性差，给药困难，一直没有进入临床试验。为了克服药物不溶性带来的挑战，超分子离子液体(ILs)可以改善药物的溶解性，增强皮肤渗透性。与其他材料不同，离子液体可以帮助合成药物活性成分，提高药物的溶解度、热稳定性和生物利用度。ILs是一种完全由阴离子和阳离子组成的有机盐，通常在100以下甚至室温下呈液态。它们是可以设计的，并且它们的物理或化学性质可以通过改变阴离子和阳离子对来调节。由于这些优异的性能，离子液体被认为比传统的有机溶剂更环保。为了提高药物的溶解度和透皮给药能力，仍然需要探索和开发有效、安全的离子液体及其衍生物。
最近，哈尔滨工业大学(深圳)的张家恒教授和新加坡南洋理工大学的赵艳丽教授在《Advanced Functional Materials》上发表了一篇文章，题为“使用油包离子液体微乳液增强药物的溶解和瞬时释放”。研究人员通过结合理论和实验研究制备了IL/O ME。首先用密度泛函理论计算了离子液体的稳定结构，然后用离子液体代替传统的水相制备了油包油型离子液体微乳液。这种IL/O ME不仅可以提高疏水性药物的溶解度，还可以通过皮肤传递蛋白质。这种IL/O ME具有良好的生物相容性，对皮肤无刺激，无毒性，是一种安全的材料。可用于经皮给药，制成贴剂或微针，用于预防和治疗糖尿病。
IL的设计
图1首先进行DFT计算研究基于L-(-)-L-肉碱的离子液体的结构优化和静电势(ESP)，然后进行密度梯度(RDG)分析证明离子液体中氢键的成键相互作用。在此基础上，生物相容性IL/O ME在图2中被开发。L-(-)-L-肉碱为基础的离子液体是一个可调的设计溶剂。通过改变油和表面活性剂成分，即肉豆蔻酸异丙酯(IPM)和吐温80/司盘20。
图一。离子液体的制备过程及密度泛函理论计算
IL/O ME的制备过程及性能
亲水性大分子不易进入皮肤深层，通过角质层到达体循环。吐温80和司盘20作为助溶剂，克服了ILs和IPM的不相容性，增加了组织通透性。此外，IPM已被广泛用于改善药物的溶解性和渗透性。假相图确定了加入不同摩尔比的吐温80、司盘20、IPM和MAC或水得到IL/O ME(MME)和W/O ME。MME自组装成尺寸约为19-40 nm的纳米液滴(图2b-c)，其中MME1的纳米液滴尺寸最小。表面活性剂混合物引起的界面张力降低，降低了纳米液滴的曲率，使MME1纳米液滴变小。所以后续实验选择了尺寸更小的MME1。IL/O ME的液滴大小和PDI在一个月内没有显著变化(图2f)。此外，还评估了温度对ME纳米颗粒尺寸的影响(图2g)。
图二。MME的制备工艺及性能
IL/O MEs提高药物溶解度的机制
兼容性好的IL/O ME兼具IL和ME的特点。图3a显示了离子液体和药物的溶解过程。疏水性药物Rosi和Bez用于评价新开发的IL/O ME传递系统作为难溶性药物。这些药物在水和常见的有机溶剂中溶解性差。将药物分子溶解于水中，用MAC、IPM、乙醇、吐温80、司盘20和ME测试其溶解度(图3b-c)。结果表明，松香在MAC、CAC和MME中的溶解度分别是在水和IPM中的19.52、22.38和49.28倍。Bez也显示了类似的趋势。溶解度的增加应该是由于离子液体与药物分子之间的氢键和范德华力，这与理论计算结果一致(图3d-e)。IPM中的药物表明所装载的药物分子位于亲水的离子液体核中，这可以被IPM和离子液体表面活性剂之间形成的界面膜所稳定。储存1个月后，载药ME未出现药物沉淀、颜色变化、混浊、相分离或絮凝(图3c)。结果表明，载药微乳具有良好的储存稳定性。IL/O MEs的载药量随着吐温80与司盘20的摩尔比而变化。MME1的载药量比其他MME高1.07-1.39倍。
图3。IL/O MES提高药物溶解度的机制
IL/O ME的皮肤渗透性和生物相容性
图4a描绘了在Franz扩散池中体外经皮渗透入小鼠皮肤的示意图。48小时后，小鼠皮肤体外累积渗透率曲线(图4b)显示，皮肤MME1累积渗透率比1:1 MAC高1.22倍。为了进行比较，在体外皮肤渗透试验后，评估基于L-(-)-肉碱的ILs和ME在各皮肤层中的分布值，以确定角质层、表皮和真皮中的药物含量。结果显示，由MME1递送的大部分FITC-胰岛素分布在真皮中，其是PBS中药物渗透效率的29.8倍(图4c)。这种差异可能是由于MME中IL的流动性更好，改善了皮肤渗透性。通过共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)观察到，通过11的MAC和MME1递送的药物(图4d)在角质层、表皮和真皮中显示高表达。1:1 MAC和MME1的荧光强度分别是PBS组的2.91倍和3.55倍(图4e)，因此MME1可以有效地通过角质层输送胰岛素。在小鼠体内研究期间，与PBS组相比，没有观察到由IL/O ME引起的皮肤刺激或毒性迹象(图4f)。
图4。甲基丙烯酸甲酯的皮肤渗透性和生物相容性
由于MME在药物递送方面的优异性能，FITC-胰岛素/Rosi(MME/FITC-胰岛素/Rosi)和负载MME的FITC-胰岛素/Rosi用于进一步评价。结果显示，在与3T3和Caco-2细胞共孵育4小时后，MME/with胰岛素/Rosi组的荧光强度比游离FITC-胰岛素/Rosi组高1.25和1.99倍(图5a-d)。流式细胞仪给出了一致的结果。定量分析显示，MME/FITC-胰岛素/Rosi组的荧光强度比游离FITC-胰岛素/Rosi组高12.36倍(图5e)。这种差异应该是由于ILs作为MME中的水相或载体，与IPM、Span-20、Tween-80具有良好的相容性，允许载药MEs进入细胞膜进行药物传递。此外，在1.0mgmL-1的浓度下，MME/FITC-胰岛素/Rosi对Caco-2细胞具有低死亡率(<5%，图5f)。与对照IPM相比，MME的细胞活力约为97%(图5g)。这些结果表明IL/O MEs作为药物载体具有较低的细胞毒性。
小结
通过理论计算和实验研究相结合，本研究中的超分子溶剂载体IL/O ME表现出良好的生物安全性，可作为增强型透皮给药系统，增加药物的溶解度。
注：原文已删除。
参考资料：
[1] Beibei Lu等.使用油包离子液体微乳液提高药物的溶解度和透皮给药。先进功能材料(2021)。