业内有一个共识，即将研发的新药与临床阶段或上市的药物存在一些差异。除了结构上的差异，这种差异主要体现在药效、药代动力学、毒性等其他宏观方面的改善。如果不重视药物的这些参数，恐怕很少有机会开发成新药。从这个意义上说，在优化先导化合物时，除了关注高活性和高选择性外，兼顾药物的药学性质也是药物化学的核心内容。
01
水溶性
引入极性基团、弱酸或弱碱基团增加化合物的水溶性，对药物的吸收和利用具有重要意义。如化合物1对HIV蛋白酶的抑制活性IC50为0.3nmol/L，对HIV感染细胞的抑制活性IC50为400 nmol/L，但由于水溶性差，口服不能吸收。化合物2是用吡啶甲基哌嗪取代苄基得到的，使其水溶性增强，对HIV蛋白酶的抑制活性IC50为0.41nmol/L，对HIV感染细胞的抑制活性IC50为100 nmol。
再如化合物3水溶性差，口服吸收差，只能作为局部抗菌剂。在此基础上引入了两个三唑和羟基增加其水溶性，得到了口服同样有效的氟康唑4。
02
适度的脂溶性
合适的油水分配系数是保证药物透过细胞膜、血脑屏障和生物利用度的重要因素。例如，化合物5对基质金属蛋白酶有很高的抑制和选择性，但由于其脂溶性强，口服利用差，化合物6是将原来的甲氧基用邻二醇基取代得到的，抑制和选择性保持不变，但口服吸收效果有所提高，但半衰期短。然后由邻二醇缩酮合成了可用于治疗实体肿瘤的化合物7，其口服利用率和血药浓度均有显著提高。
03
适宜的可解离性
当化合物的解离能力较强时，往往以离子形式存在，导致其跨膜和生物利用度较低，保证具有合适结构的pKa值，可以显著提高药物的生物利用度。例如，化合物8与中枢神经肽Y具有良好的结合能力，但由于其强碱性，pKa=11.0，血脑屏障通透性差，在中枢的浓度仅为血药浓度的十分之一。化合物9通过其哌啶氮原子甲基化得到，提高了血脑屏障通透性，使中心浓度为血药浓度的0.8倍。此外，化合物10通过将氟原子引入哌啶环而获得，并且中心的浓度是血液药物。
另一个例子是化合物11，它是一种具有两个羧基的内皮素受体A拮抗剂，由于其强极性，其生物利用度较低。构效关系研究发现，茚满连接的羧基是必需基团，而苯环侧链连接的羧基是不必要基团。因此，羟基化后得到可用于治疗急性心肌梗死和心力衰竭的化合物12，其生物利用度显著提高。
04
降低I相代谢
美托洛尔13容易出现首过效应，其甲氧基容易被CYP2D6酶去甲基化。首过效应清除率高达50%，半衰期为3.5 ~ 6小时，导致其生物利用度低。用空间位阻较大的环丙基取代原甲基得到的贝托洛尔14的生物利用度和半衰期显著提高，首过效应清除率为15%，半衰期为16 ~ 22小时。
与两个芳环相连的丙烯基在体内容易被氧化和代谢。如化合物15是目前临床感冒的候选药物，主要作用于病毒衣壳，活性较强，但生物利用度相对较低，与人肝微粒相比代谢率为73%。研究人员用乙炔基取代丙烯基的甲基，得到化合物16，在一定程度上增加了其代谢稳定性和口服生物利用度。然而，化合物17是通过将氟原子引入苯环而获得的。
05
药物化学与有机化学有一些相似之处，但药物化学中的不确定因素远多于有机化学。有机化学可以通过结构推断可能的反应机理，而药物化学无法通过结构预测化合物的生物活性和毒副作用。化合物18是H1受体阻滞剂，能抑制心脏的钾通道，延长QT波。然而，由于这种衍生物可导致心律失常，甚至猝死，因此被撤出市场。药代动力学研究表明，叔丁基中的一个甲基容易代谢成羧基，仍是H1受体阻滞剂，但不抑制hERG通道，因此成为第二代抗组胺药。
降低毒副作用
生物活性是药物的基础，而水溶性、油水分配系数、解离性、代谢途径、毒副作用是一个化合物成为药物的必要条件，两者是相互依存的。
参考数据
1.L-735，524:一种有效的口服HIV蛋白酶抑制剂的设计。化学
2.苯氧基苯基砜N-甲酰羟胺(逆羟肟酸盐)作为有效的、选择性的、口服生物可利用的基质金属蛋白酶抑制剂。化学
3.发现1-(3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-N-(2-氟-4-((2’-二甲基氨甲基)咪唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-羧基酰胺盐酸盐(拉扎沙班)，一种高效、选择性和口服生物利用的Xa因子抑制剂。化学
4.作为2，3-二氨基取代物的环丙基酰胺
吡啶。应用于新型缓激肽B1受体拮抗剂的设计。化学
5.从偶然发现到理性抗结核药物甲氟喹-异噁唑羧酸的发现。