帕金森病作为一种神经退行性疾病，是严重威胁中老年人健康和生命的第三大杀手。随着全球老龄化进程，帕金森病越来越受到人们的关注。药物治疗是治疗帕金森病的重要手段，那么现在PD治疗都用哪些药物，国内PD领域的新药研发状况如何？
01 帕金森病介绍
帕金森病是一种以黑质纹状体通路变性为特征的神经退行性疾病。其临床特征主要为静止性震颤、肌肉强直、运动障碍和姿势平衡障碍，常伴有认知功能障碍。
流行病学调查显示，欧美国家60岁以上帕金森病患病率为1%，80岁以上超过4%。我国65岁以上人群患病率为1.7%，与欧美国家相近。未来，中国帕金森病患者数量将从2005年的199万增加到2030年的500万，几乎占全球帕金森病患者的一半。随着病情的进展，帕金森病的运动和非运动症状会逐渐加重，一方面会损害患者的日常活动，另一方面会带来巨大的社会和医疗负担。
图1.1帕金森病患者的典型屈曲姿势
(参考：临床神经病学手册，帕金森病史)
02 病理机理研究
PD患者的主要病理特征是黑质致密部多巴胺能神经元受损，纹状体多巴胺含量降低，导致黑质-纹状体通路多巴胺能神经支配减弱，胆碱能神经功能相对增强，运动功能障碍。
目前PD的发病主要与年龄、环境和遗传因素有关。其中，年龄在PD发病中的作用已被大量研究结果证实，并且随着年龄的增长，PD的发病率越来越高。但有些PD患者比较年轻，没有明显的环境致病因素。进一步研究发现，这些患者的某些基因发生了突变或缺失，这就是所谓的家族性PD。目前已报道了十多个PD相关基因，其中最常见的有亮氨酸重复激酶2(LRRK2)、-突触核蛋白、PINK1、DJ-1、parkin等。同时，认为PD的致病因素主要影响蛋白质降解、线粒体功能、氧化应激平衡等，从而导致多巴胺神经元的死亡。
图2.1帕金森病的多巴胺能通路和神经病理学基础
(参考文献：生命科学226 (2019) 7790)
03 已获批上市的药物
截至目前，FDA批准的抗PD药物约有25~30种，涉及多个药物靶点：如多巴胺能系统包括芳香族氨基酸脱羧酶(AADC)、儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)、单胺氧化酶B(MAO-B)、多巴胺转运体(DAT)和多巴胺受体(DR)；血清素系统包括5- HT2A受体(5- HT2A)和5-HT2C受体。胆碱能系统包括毒蕈碱乙酰胆碱受体(MACHR)；此外，还有N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)等等。
自1967年左旋多巴上市以来，已成为PD运动症状的主要治疗药物，而从目前的临床应用来看，还没有其他DR激动剂能达到左旋多巴的临床效果。这种药物被称为帕金森病治疗的黄金标准和帕金森病的基本药物。
但长期使用左旋多巴会引起症状波动、开关现象、运动障碍等副作用。因此，目前临床应用的主要是左旋多巴的复方制剂，目的是提高左旋多巴的治疗效果，减少剂量，从而减轻不良反应。例如，左旋多巴可以与外周脱羧酶抑制剂(如卡比多巴)或抗胆碱能药物(如金刚烷胺和苯妥英)联合使用。
表3.1 FDA批准上市的治疗药物
04 我国指南推荐的药物治疗
如上所述，有很多药物可以有效改善帕金森病。每一类药物都有自己的优点和缺点。临床选药时，会充分考虑以患者为中心，根据患者的个人情况，如年龄、症状、疾病严重程度、合并症、工作生活环境等进行选药和调整。
中国帕金森病治疗指南(第4版)推荐：对于早发性帕金森病患者，无精神发育迟滞者，可选择以下方案：非麦角达斯、毛必、复方左旋多巴、二丙酸恩他卡朋片、金刚烷胺、抗胆碱能药物；有精神发育迟滞者，应选用复方左旋多巴。同时，首选药物并不是按照上述顺序，要根据不同患者的具体情况选择不同的方案。
对于迟发性帕金森病患者或早发性精神发育迟滞患者，一般首选复方左旋多巴，随着症状加重，疗效下降，可加用DAs、MAO-BI或COMTI。因为不良反应较多，所以尽量不要使用抗胆碱能药物，尤其是老年男性患者。下图是根据临床症状、不同年龄、疾病发展推荐如何选择药物的详细流程图。
图4.1帕金森病药物治疗流程
(参考：中国帕金森病治疗指南(第四版))
05 国内PD领域在研药物
目前，国内致力于PD新药研发的药企主要有山东绿野、盈科新创、北京中原恒康生物、东阳广药、江苏康源、石家庄以岭、浙江何春医药、中国科学院药物研究所、军事科学院毒理研究所等大多数产品处于临床I期；种类和进度都不能用火热来形容。
但值得注意的是，品种的注册时间一般出现在两个极端，一端是近10年没有重大进展的品种，另一端主要集中在最近2年的注册申报。由此可见，国内药企对帕金森病的药物研发正在逐渐升温，而纵观国内乃至全球人口老龄化进程，该领域的药物研发必将受到主办方越来越多的重视和投入。
参考：
1.临床神经病学手册，第83卷(第三辑)帕金森氏病和相关疾病，第一部分。第5章帕金森氏病的历史
2.中国帕金森病治疗指南(第四版)
3.J Med Postgra，2019年6月。
4.帕金森病：机制、转化模型和管理策略。生命科学226 (2019) 77-90。