原文：玛丽
2015年3月，国家医药产品管理局(NMPA)发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，首次明确了生物类似物的定义，提出了生物类似物研发和评价的基本原则，并对生物类似物的药物、非临床和临床研究和评价提出了具体要求。
仿生药物又称生物仿制药，是指在质量、安全性和有效性方面与注册参考药物相似的治疗性生物制品。随着原研生物药专利的到期和生物技术的不断发展，基于原研生物药质量、安全、有效的同类生物药的研发有助于提高生物药的可及性，降低价格，满足群众用药需求。
Part1中国生物类似药的一片蓝海
1、4款“国产”生物类似药获批，迎来突破性进展
2019年是我国生物相似药的元年。2月25日，NMPA批准傅宏翰林的利妥昔单抗注射液(商品名：汉立康)上市，这是傅宏翰林自主研发的首个单克隆抗体，也是国内首个“国产”生物类似物。之后，生物科技研发的阿达木单抗注射液(商品名：格络力)、海正药业研发的阿达木单抗注射液(商品名：安健宁)、齐鲁制药研发的贝伐单抗注射液(商品名：安克达)均于2019年11月7日、12月6日、12月9日获批上市。这也标志着2019年我国生物类似物领域取得突破。
图一。汉丽康、歌洛丽、安健宁、安科达的产品外观。
2、中国生物类似药研发管线数量位居世界第一
从各个国家和地区的R&D管道数量来看，中国大陆拥有391种生物相似药物，居世界首位。印度(300)和美国(262)分别排在第二和寻花问柳，其后依次是韩国(147)、俄罗斯(115)、欧洲(80)、中国和中国台湾省(72)、日本(68)、瑞士(67)和欧盟(64)。我国在研项目数量最多，可谓生物类似物领域的“领头羊”，这也反映了国内药企在生物类似物研发方面的激烈竞争。
图二。不同国家和地区生物相似药物的研究数量。
此外，国内已有近180家企业布局生物类药，其中代表企业有苏州康宁杰瑞、齐鲁制药、浙江海正、傅宏翰林、郑达天晴、三生郭健、双鹭药业、华兰基因、百奥泰、安徽安科生物、嘉禾生物、哈药集团生物工程、通化东宝生物、厦门特保、信达生物、上海复旦张江生物等
图3。国内仿生药物R&D公司排名
3、生物类似药市场规模巨大
医药是近年来医药行业增长最快的子行业之一。全球市场规模预计将从2016年的2020亿美元增长到2022年的3260亿美元，年复合增长率为8.3%。中国市场规模从2012年的627亿元增长到2016年的1527亿元，年复合增长率为24.9%。FrostSullivan预测，2016-2021年中国生物制药将保持16.4%的年复合增长率，到2021年市场规模将达到3269亿元。随着生物类药物的蓬勃发展，其在生物药物中的比例越来越大。未来几年将是生物类似物发展的黄金阶段，其潜在市场规模巨大。
图4。2018年全球十大畅销生物药品销售额
图5。2018年中国十大畅销生物制药销售额
4、国内政策利好导向
近年来，我国制定并颁布了多项政策，鼓励生物类似物的研发。
图6。中国生物类似物相关政策的发展
2015年2月，CDE发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，首次明确了生物相似药物的定义，标志着我国在生物相似药物的评价和管理方面有了基本原则可循，为进一步规范该类药物的研发，提高其安全性、有效性和质量控制水平奠定了良好基础。
2016年7月，《注册管理办法（修订稿）》进一步规范了生物相似药的概念，收紧了生物相似药的审批标准。
2017年3月，国家药典委员会发布关于《生物制品通用名命名原则和规则》征求意见的通知，规范了生物制品通用名的命名方法。生物相似药物的命名和原研究没有区别。中国对生物类似物的管理逐渐走上正轨。未来同类单克隆抗体必须申报生物类似物，很难通过新药申报的方式获批，提高了单克隆抗体研发的壁垒。这一命名原则是这一政策取向的详细规则。
2017年7月，CDE发布《贝伐单抗注射液生物类似物临床研究设计与审评的考虑》征求意见通知，首次以单个品种研发为基础制定审评要点。
2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅发布联合公报《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，再次明确提出支持生物类似物研发。
2017年12月，国家发改委发布了《增强制造业核心竞争力三年行动计划（2018-2020年）》的通知。政策再次支持创新药，同时明确首个生物相似药为高端药。鼓励市场潜力大、临床价值高的专利到期，率先进行化学仿制药和生物相似药的研发和产业化。
这些政策的相继出台，为生物相似药的发展提供了有利条件，对我国生物相似药的发展具有极其重要的指导意义。
Part2中国TOP10生物类似药研发管线
数据显示，截至2019年12月，我国约有391种生物相似药，是生物相似药数量最多的国家。在国内，目前已经成为热门话题，而随着大量原研药专利即将到期，生物相似药成为兵家必争之地，吸引了众多药企纷纷布局。
我国生物类似物的作用靶点主要包括CD20、EFGR、VEGF、TNF、RANKL和HER2。涉及阿达木单抗、贝伐单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、依那西普、英夫利昔单抗、地舒珠单抗、费司汀、培飞司汀、雷单抗、甘精胰岛素、奥马单抗等近50个原研药。
笔者选取了10个具有代表性的原研药，对其在我国生物相似药的研发管道进行了梳理、分析和总结，如有不足，敬请补充。
表1。中国十大生物类比
1、利妥昔单抗
图7。利妥昔单抗的结构式
利妥昔单抗(Rituximab)由百健和罗氏(包括美国的基因泰克和日本的中外药企)共同研发。它于1997年11月26日获得美国美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，并于2008年4月21日由美国国家医疗产品管理局(NMPA)上市。该药物是一种靶向CD20的人鼠嵌合单克隆抗体，与B淋巴细胞表面表达的CD20抗原结合，通过补体依赖的细胞毒作用(CDC)和抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)杀伤肿瘤B细胞。该药的批准适应症为非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎、寻常痤疮、肉芽肿性血管炎和显微镜下多血管炎等。
今年2月25日，国内首个利妥昔单抗生物类似物——汉立康获批上市。该药为富韩红林自主研发的首个单克隆抗体，用于(1)复发性或耐药性滤泡性中央淋巴瘤；(2)先前未治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤；(3)CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗在中国被批准用于最初利妥昔单抗的所有适应症。作为国内首个生物类药，汉立康的获批填补了我国生物类药市场的空白，提升了优质生物药的可获得性，从而惠及更多淋巴瘤患者。
此外，还有5个药物处于临床三期，1个药物处于临床二期，2个药物处于临床一期，1个药物处于临床前研究阶段。具体信息如下表所示：
表二。利妥昔单抗生物类似物的R&D管道
2、曲妥珠单抗
图8。曲妥珠单抗的结构式
曲妥单抗(赫赛汀)由基因泰克(罗氏的子公司)研发，于1998年9月25日获得FDA批准，2002年9月5日获得NMPA国家医疗产品管理局批准。曲珠单抗是一种人源化IgG1单克隆抗体，它结合肿瘤细胞上的HER2并介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。该药物可用于治疗HER2过表达的乳腺癌、HER2过表达的转移性胃癌或食管胃结合部腺癌。
目前，没有曲妥珠单抗的生物类似物获准在中国上市。处于第一梯队的是两个处于BLA申请阶段的药物，分别是三生郭健的CMAB-302和上海傅宏翰林的HLX-02。其中，傅宏翰林的HLX-02是首个进行了首个国际多中心临床研究并受理申请的曲妥珠单抗生物类似物，有望成为国内第二个获批上市的生物类似物。
除了BLA申请的2个药物外，还有5个药物处于临床三期，6个药物处于临床一期，9个药物处于临床前研究阶段。具体信息如下表所示：
表3。曲妥珠单抗生物类似物的研发渠道
3、贝伐珠单抗
图9。贝伐单抗的结构式
Bezumab (Avastin)是通过重组DNA技术制备的人源化单克隆抗体IgG1。它与人血管内皮生长因子(VEGF)结合，抑制VEGF与其受体的结合，阻断血管生成的信号转导通路，抑制肿瘤细胞的生长。作为重要的抗血管生成药物之一，它已被用于多种恶性肿瘤的治疗。
贝伐单抗在中国的专利保护于2018年到期。目前，中国只有齐鲁制药有限公司的安克达于今年12月获得国家医药产品监督管理局(NMPA)批准上市。该药是贝伐单抗在中国批准上市的第一个生物类似物，处于第一梯队。
查询资料显示，目前国内有两个贝伐单抗生物类似物，分别是沈阳三生药业的SB-8和信达生物的IBI-305。此外，还有12种药物处于临床三期，11种药物处于临床一期研究阶段。具体信息如下表所示：
表4。贝伐单抗生物类似物的研发渠道
4、雷珠单抗
图10。朱雷单克隆抗体的结构式
过路黄(诺西地尔)由基因泰克(罗氏的子公司)和诺华公司共同研发。它于2006年6月30日获得食品药品监督管理局(FDA)批准，并于2011年12月31日获得中国国家医疗产品管理局(NMPA)批准上市。排草属是人源化IgG1单克隆抗体的Fab片段，可与血管内皮生长因子A(VEGF-A)活化形式的受体结合位点结合，阻止VEGF-A与内皮细胞表面的VEGF受体(VEGFR1和VEGFR2)结合，从而减少肿瘤血管生成。该药物可用于治疗新生血管性(湿性)老年性黄斑变性(AMD)、视网膜血管阻塞引起的黄斑水肿(RVO)、糖尿病性黄斑水肿(DME)和糖尿病性视网膜病变(DR)。
目前国内有两个药物在临床三期，一个在临床一期，两个在临床前研究阶段。其中，齐鲁制药的QL-1205于2016年9月获得临床批文，现已达到临床三期，是雷单抗研发进度最快的。具体信息如下表所示：
表5。雷单抗生物类似物的R&D管道
5、西妥昔单抗
图11。西妥昔单抗的结构式
西妥昔单抗(Erbitux)是由ImClone(礼来公司的子公司)和BMS联合开发的。2004年2月12日获得美国美国食品药品监督管理局(FDA)批准，2005年12月30日获得中国国家医疗产品管理局(NMPA)批准上市。西妥昔单抗是一种人/鼠嵌合单克隆抗体，能特异性结合正常细胞和肿瘤细胞上的表皮生长因子受体(EGFR)，竞争性抑制EGF和其他配体(如转化生长因子)与该受体的结合。目前该药在世界范围内批准的适应症为转移性头颈癌、非转移性头颈癌、转移性结直肠癌、非小细胞肺癌等。
2017年，随着该药在国内的专利到期，国内多家药企纷纷布局该药的研发。但目前国内还没有西妥昔单抗的生物类似物获批上市。目前进展最快的是四川科伦药业股份有限公司的KL-140，目前处于三期临床研究阶段。除该药物外，还有8种药物处于临床I期，详情如下表所示：
表6。西妥昔单抗生物类似物的研发渠道
6、英夫利西单抗
图12。英夫利昔单抗的结构式
英夫利昔单抗(Lyke)由让桑(强生公司的子公司)开发，于1998年8月24日获得FDA批准，并于2007年5月17日获得美国国家医疗产品管理局(NMPA)批准。该药作为肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂，是人鼠嵌合单克隆抗体，可与可溶性、跨膜的TNF高亲和力结合，抑制TNF与其受体的结合。该药物的批准适应症为克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、银屑病和白塞氏病。
目前国内有5个英夫利昔单抗生物仿制药，包括1个CMAB-008(上海百脉博制药有限公司)，2个GB-242(嘉禾生物)和HS-626(浙江海正)，2个药物处于临床前研究阶段。具体信息如下表所示：
表7。英夫利昔单抗生物类似物的研发渠道
7、阿达木单抗
图13。阿达木单抗的结构式
提到大名鼎鼎的“药王”秀美乐，业内应该无所不知。是国际上首个全人源抗肿瘤坏死因子 (TNF-)单克隆抗体，能特异性结合可溶性人TNF-，阻断其与细胞表面TNF受体p55和p75的相互作用，从而有效阻断TNF-的炎症作用。此外，阿达木单抗可能与跨膜TNF-结合，产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)、补体依赖性细胞毒作用(CDC)、诱导细胞凋亡等，从而消灭某些致病靶细胞。
从2012年开始，艾伯维公司的秀美乐已经连续7年稳坐全球单个药品销量的头把交椅。但由于价格高昂，“药王”在国内的销售情况并没有国外那么火爆。值得庆祝的是，今年11月28日，秀美乐被国家医保局正式列入国家医保药品目录。纳入医保后，阿达木单抗医保支付标准为1290元/支，将惠及广大患者。
鉴于阿达木单抗广阔的市场空间，国内药企纷纷开展阿达木单抗生物类似物的临床试验。2019年11月7日，生物泰生物制药股份有限公司宣布，其自主研发的格洛里(阿达木单抗注射液)正式获得国家医药产品监督管理局批准，用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等自身免疫性疾病。这是国内首个获批的阿达木单抗生物相似药。
随后，2019年12月10日，海正药业自主研发的阿达木单抗注射液(商品名：安健宁)上市申请(CXSS1800025)获得国家美国食品药品监督管理局批准，适应症为强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、斑块型银屑病。健宁是国内第二个阿达木单抗生物相似药物。
除格列齐特和安健宁已获准上市外，还有2个药物处于BLA申请中，4个药物处于临床三期，10个药物处于临床一期，11个药物处于临床前研究阶段。具体信息如下表所示：
表8。阿达木单抗中仿生药物的研发渠道
8、依那西普
图14。依那西普的结构式
依那西普(黎恩)是第一个被批准用于类风湿性关节炎(RA)的TNF拮抗剂。它是由安进公司和辉瑞公司联合开发的。它于1998年11月2日获得FDA批准，并于2010年2月26日获得NMPA国家医疗产品管理局批准上市。依那西普能特异性结合TNF分子，抑制TNF-和TNF-与细胞表面TNF受体的结合。该药物可用于治疗类风湿性关节炎(RA)、多关节幼年特发性关节炎(JIA)、银屑病性关节炎(PsA)、强直性脊柱炎(AS)、严重非放射影像轴型脊柱关节炎、斑块型银屑病(PsO)等4岁及以上患者。
国内已有三种依那西普类似物获批上市，分别是三生郭健的易赛普、上海金赛生物的强科、浙江海正的安百诺，均为重组人型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白。并且与其原研药依那西普(黎恩)相比，三生郭健的依那西普在国内更早获批上市。
备注：三生郭健的易赛普、金赛生物的强科、海正药业的安百诺(均为依那西普的同类药物)，但这些产品由于结构上的差异和头对头临床试验的对比验证，在国际上并不被视为严格意义上的同类药物。
此外，齐鲁制药1个QL-0902正处于BLA上市申请阶段，有望成为国内第4个获准上市的依那西普生物类似物。一个在临床二期，一个在临床一期，两个在临床前研究阶段。具体信息如下表所示：
9.依那西普生物类似物的研发渠道
9、帕妥珠单抗
图15。pertuzumab的结构式
由pertuzumab Genentech(罗氏的子公司)开发，于2012年6月8日获得美国美国食品药品监督管理局(FDA)批准，并于2018年12月17日获得美国国家医疗产品管理局(NMPA)批准。Pertuzumab是一种人源化单克隆抗体，其靶向表皮生长因子受体2蛋白(HER2)。它可以通过抑制HER2和其他HER家族成员之间的配体依赖性异二聚化来阻断细胞周期和诱导凋亡。该药物的批准适应症为HER2阳性转移性乳腺癌。
我国该品种生物相似药的研发主要集中在临床I期(2个模型)和临床前(5个模型)研究阶段，涉及嘉禾生物、郑达天晴、百奥泰生物、北京石田光、齐鲁制药、上海傅宏翰林、苏州康宁杰瑞等多家生物医药企业。具体信息如下表所示：
表10。pertuzumab仿生药物的研发渠道
10、地舒单抗
图16。地舒西单抗的结构式
Destuzumab (Angavir)由Amgen开发，于2010年5月26日获得欧洲药品管理局(EMA)的批准。今年5月22日被NMPA有条件批准用于不能手术或手术切除后可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤的治疗，包括成年人和具有成熟骨(定义为至少一个重量45 kg的成熟骨)的人。该药物是一种人IgG2单克隆抗体，可以结合RANK，一种破骨细胞形成、功能和存活所必需的可溶性或跨膜蛋白。
目前国内已有多家药企布局地鲁单抗生物类似物，其中齐鲁制药的QL-1206和绿叶制药的LY-01011处于领先地位，处于三期临床研究阶段。此外，还有5个药物处于临床I期，4个药物处于临床前研究阶段。具体信息如下表所示：
表11。地珠单抗生物类似物的研发渠道
总结
目前国内已有4个“国产”生物相似药获批上市，分别是傅宏翰林的汉立康、百奥泰的盖乐力、海正药业的安建宁、齐鲁制药的安科达。此外，还有许多生物类似物处于BLA上市应用和临床III期阶段，包括CD20、EFGR、VEGF、TNF、RANKL和HER2等。各大药企临床试验如火如荼，预示着国内生物类似物产业的蓬勃发展。
国产药物的研发离不开相关政策的支持。从2015年开始，我国发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》对生物类似物的研发和评价进行指导和规范，随后出台了一系列相关政策。这些政策的相继发布，以及日益清晰的注册审批路径，无疑为生物类似物的成功上市提供了必要的条件。未来几年，中国生物类似物市场规模有望呈现爆发式增长，迎来“黄金时代”。
参考资料：
1.药物交叉数据库
2.NMPA/CDE/FDA官方网站
3.上海傅宏翰林、百奥泰、齐鲁制药等官网。