这几年无论是“一致性评价”还是“47”带量采购，我们国家做大做强仿制药的决心超级坚定！通过多项政策的颁布和实施，督促企业进一步客观、切实地控制仿制药的质量和价格，药品监管部门也在努力平衡上市品种的分布，以满足临床需求。今天要说的这个品种的话，抗艾滋病毒药物~阿扎那韦，全球销量一鸣惊人，有明显的治疗作用，但是直到今天，在中国还没有注册！
1.药审中心CDE~通知引导
不久前，CDE发行了《第二批专利权到期、终止、无效且尚无仿制申请的药品清单》，公布了七个品种。“到2018年10月，国内化合物专利权过期、终止、无效且无仿制申请的国外已上市并具有明确临床价值”。其中，用于治疗和预防艾滋病的抗艾滋病病毒药物——中国复方硫酸阿扎那韦的专利于2017年4月14日到期，中国复方专利号为CN1082508C；列在品种表第一位，没有申请注册，值得关注。
图1: 《第二批专利权到期、终止、无效且尚无仿制申请的药品清单》通知
2.药物信息简介
AtazanavirSulfate是一种HIV-1蛋白酶抑制剂，与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于治疗HIV-1感染。它由瑞士诺华公司开发，然后授权给BMS。它于2003年6月获得FDA批准，2003年12月获得PMDA批准，2004年3月获得欧洲EMA批准，商品名为Reyataz。剂型为口服胶囊，有150毫克、200毫克或300毫克三种规格。
图2:硫酸阿扎那韦的化学结构
3.全球销售数据统计
从全球销售数据来看，硫酸阿扎那韦可以算是一款重磅炸弹药。2007年，其销售额超过10亿美元。但历年来，整体销售数据趋于10亿-20亿美元之间，峰值在15亿美元左右波动，无明显增长趋势。详见下图。
图3: Reyataz ~历年销售数据统计
4.国内注册信息
最初在美国注册上市的硫酸阿扎那韦，在中国已经批准进口。最早承诺日期为2004年12月，申报企业为“百时美施贵宝(中国)投资有限公司”，2005年5月获准进口；然后，他们分别在2010年、2012年、2013年申请了补充；到目前为止，国内还没有该品种的注册仿制企业。
表1:硫酸阿扎那韦的国内注册和申报
5.合成信息
自从它上市以来，许多专利和文献都报道了硫酸阿扎那韦的合成。其中，以下合成路线的批量收率报道为千克，可供参考。
图4:硫酸阿扎那韦(合成路线之一)
6.同类药物总体发展情况
自1995年以来，药物沙奎那韦被FDA批准上市，许多HIV-1蛋白酶抑制剂已被用于临床。从结构上来说，除了替普拉那韦是非肽模拟物，其余都是肽模拟蛋白酶抑制剂。
2000年以前上市的HIV-1蛋白酶抑制剂，通常称为第一代HIV-1蛋白酶抑制剂，在治疗艾滋病方面取得了一定的效果，但由于病毒耐药性和药物本身生物利用度低的特点，逐渐退出市场。
2000年以后上市的HIV-1蛋白酶抑制剂，通常称为第二代HIV-1蛋白酶抑制剂，对临床上已发现的大多数耐药突变株具有良好的抑制活性，其耐药性和生物利用度较第一代抑制剂有显著提高。结构信息见下图。
图5:列出的HIV-1蛋白酶抑制剂
7.同类药物国内注册情况
通过逐一查询，国内药企为上述HIV-1蛋白酶抑制剂的仿制注册了大量品种为茚地那韦；获得该品种生产批文的企业有浙江华海、厦门迈克、河南田放、东北制药、齐鲁制药。总体承办日期和办理情况见下图。
图indinavir ~国内注册申报。
8.小结
通过以上查询发现，国内企业对HIV-1蛋白酶抑制剂的仿制开发相对于肿瘤、内分泌等领域来说是比较低的。除原研外，国内注册申报企业“少而集中”！CDE 《第二批专利权到期、终止、无效且尚无仿制申请的药品清单》公布的七个品种之一，另一种HIV-1蛋白酶抑制剂，地拉那韦，也是其中之一。虽然国内药企对这类药物的创新和仿制热情相对较低，但现实情况是我国艾滋病患者与日俱增..................