文达毒品猎人
法国Valbiotis公司宣布，Valedia(TOTUM-63)治疗糖尿病前期患者的II期临床研究获得了积极的结果：与安慰剂相比，Valedia显著降低了血糖水平和体重，血液甘油三酯水平降低了32.2%，脂肪肝指数(肝脏脂肪蓄积)降低了18.7%，血液低密度脂蛋白胆固醇水平降低了11.7%，动脉高血压降低了10.6mmHg(。基于上述结果，Valedia是第一个经过临床验证的产品，可降低糖尿病前期患者二型糖尿病的多种危险因素，对碳水化合物和脂质代谢以及动脉高血压等各种异常情况有效。
Valedia的活性药物成分是TOTUM-63，这是五种植物提取物的独特组合(可能的配方：金菊、朝鲜蓟、蓝莓、黑胡椒和夹竹桃)。总共有多达63种生物活性分子(均经过结构鉴定和每种成分的严格质量控制)，协同作用于五个关键代谢器官(肝脏、胰腺、肠道、肌肉等)。在临床研究中，TOTUM-63作为一种植物成分产品，表现出良好的耐受性和安全性。本文试图总结Valedia的研发过程以及对中药现代化的一些有益启示。
糖尿病前期治疗药物Valedia的研发历程
法国Valbiotis公司将一系列植物提取物进行组合，并对其在db/db糖尿病小鼠体内的生物活性进行评价，以筛选出植物提取物的最佳组合方式和剂量配比。其总体研究思路如下：
C1:金菊(全株)胡椒碱(饲料分别为1%和0.1%)；
C2:朝鲜蓟(叶)胡椒碱(饲料分别为1%和0.1%)；
C3:欧洲越橘(果实)的胡椒碱(饲料分别为1%和0.1%)；
C4:金菊(全株)、洋蓟(叶)、越橘(果)胡椒碱(分别占饲料的1%、1%、1%、0.1%)；
C5:胡椒碱(分别为0.1%饲料)；
C6:金菊(全株)、洋蓟(叶)、蓝莓(果)(饲料分别为1%、1%、1%)；
C7:金菊(全株)、朝鲜蓟(叶)、越橘(果)、胡椒碱(饲料分别为1%、1%、1%、0.001%)；
C8:杞墩果(叶) (分别为0.6%饲料)；
C9:金菊(全株)朝鲜蓟(叶)欧洲越橘(果)胡椒碱夹竹桃(叶)(饲料分别为1%、1%、1%、0.001%、0.6%)。
在将上述组合物在db/db糖尿病小鼠中治疗8周后，测量其对空腹血糖、葡萄糖耐量、体重和胰岛素敏感性的影响。
表1:组合物对空腹血糖的影响
从表1可以看出，组合物C1、C3、C4和C9可以显著降低空腹血糖水平，其中组合物C4 (1%洋甘菊、1%朝鲜蓟、1%欧洲越橘、0.1%胡椒碱)和C9 (1%洋甘菊、1%朝鲜蓟、1%欧洲越橘、0.001%胡椒)组合物C6 (1%洋甘菊、1%朝鲜蓟、1%欧洲越橘、0.001%胡椒)对空腹血糖几乎没有影响，但是在C6中加入胡椒碱(0.1%)此外，C7 (1%洋甘菊、1%朝鲜蓟、1%欧洲越橘、0.001%胡椒碱)能显著提高空腹血糖水平，仅在胡椒碱含量上与C4不同，而C9仅比C7多0.6%的夹竹桃，这表明组合物的组合配方和计量比对活性有明显影响。
表2:组成对葡萄糖耐量的影响
从表2可以看出，组合物C1、C2、C3、C4、C5、C8和C9可以显著降低葡萄糖耐量的AUC，C4和C9的组合仍然是最有效的。
表3:组成对体重的影响
从表3可以看出，组合物C2、C3、C4、C6和C9在给药后可以引起显著的体重减轻。组合C6虽然对空腹血糖无明显影响，但也能产生明显的减肥效果，可预防和治疗肥胖。以上组合中，C9的减肥效果依然最为显著。
表4:组合物对胰岛素敏感性的影响
从表4可以看出，虽然C7组合物对空腹血糖水平和糖耐量无明显影响，但对胰岛素敏感性有明显的改善作用。其中，组合C9对胰岛素敏感性的影响最为显著。
在上述研究的基础上，Valbiotis公司继续通过剂量微调，获得了一个较好的组合：C10 (1%黄金菊、1%朝鲜蓟、0.1%蓝莓、0.001%黑胡椒、0.6%夹竹桃)。其与二甲双胍的对比研究结果如下：从表5可以看出，在不影响食物摄入的情况下，组合物C10具有优于二型糖尿病一线治疗药物二甲双胍的潜力。能显著降低体重和脂肪含量，显著改善空腹血糖水平、糖化血红蛋白水平、胰岛素敏感性、血清和肝脏脂质水平，同时提高血清HDL水平。表明组合C10可以显著改善代谢综合征、超重、肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和心血管疾病的一组危险因素。另外，也是常用的。
表5:组合物C10对糖尿病小鼠的作用
对中医药现代化研究的启示
Valbiotis France开发了一系列针对糖尿病、肥胖症、脂肪肝等代谢综合征的潜在候选药物。通过将植物提取物与常见的药物和食物相结合(针对这些代谢综合征，该公司有一系列类似的产品在研究中，包括TOTUM-63、TOTUM-070、TOTUM-448和TOTUM-854)。Valedia也成为第一个被临床证明对糖尿病前期患者有效的药物。中医是中华文明的瑰宝，是五千多年历史文明的精华。有大量临床证明有效的药材和经典方剂，对全民健康发挥着重要作用。目前，在防控新冠肺炎的严峻斗争中，中医药和中西医结合在治疗中也发挥了积极作用。发掘中医药宝库的精华，发挥中医药的独特优势，推进中医药现代化，推动中医药走向世界，已成为中医药研究领域的当务之急。在此，瓦勒迪亚的R&D过程或许能给中医现代化带来一些有益的启示。
启示一：Valedia临床研究首选适应症为糖尿病前期治疗，可以扩大适应症，提高研发成功率。它有两个优点：1)随着现代生活方式的改变，糖尿病等代谢综合征的发病率与日俱增，存在大量的糖尿病前期患者。然而，现有的干预和治疗方法极其有限。比如，胰岛素虽然可以延缓糖尿病前期到糖尿病的发生，但有体重增加等副作用，对其他代谢紊乱影响不大。因此，开发糖尿病前期的治疗药物具有很大的市场前景，可以将适应症扩展到其他代谢综合征；2)Valedia作为药食同源的植物提取物组合，与化学药物相比，在安全性和耐受性方面具有优势，患者依从性强，便于后期上市。作为一种需要长期用药的代谢综合征，药物良好的安全性和耐受性至关重要。
启示二：Valbiotis公司通过对一系列植物提取物的组合评价，筛选出植物提取物的最佳组合方式和剂量配比。例如，组合物C6 (1%金菊、1%朝鲜蓟和1%欧洲越橘)对空腹血糖没有显著影响，但在C6组合中加入胡椒碱(0.1%)得到C4组合可以显著和强烈地降低空腹血糖。C7 (1%洋甘菊、1%朝鲜蓟、1%欧洲越橘、0.001%胡椒碱)能显著提高空腹血糖水平。降血糖效果较好的C7和C4的区别在于胡椒碱的含量，而C9的夹竹桃仅比C7多0.6%，这表明组合配方和计量比的微调有时可能对生物活性有非常明显的影响，提示我们应重视C9的生物活性。
启示三：Valbiotis公司在植物药组合的基础上，对组合中的63种化合物进行了结构鉴定和含量分析，并制定了严格的质量控制标准，这也是中药现代化参与国际市场竞争的必由之路，值得中国中药开发相关企业借鉴。
启示四：我国有大量经过临床反复验证的有效药材和经典方剂，其中不乏药食同源的植物药。能否借鉴Valedia在研发方面的成功经验，以此为契机，帮助一批安全有效的中药参与国际市场竞争？
参考
1)与1)Valedia 1相关的专利：wo2016062958
2)Valedia相关专利2: WO 2017068057