2022年JPM会议上周圆满结束。在这一周里，大量的生物医药和生物技术公司介绍了他们的进展和未来方向。通过梳理这些新闻，我们不难看出明显的趋势。在今天的文章中，我们也来了解一下这些代表行业未来趋势的关键词。
关键词一：基因编辑进入关键阶段
基因编辑在2021年创造了很多新闻。例如，去年6月，Intellia和Regeneron公司公布了CRISPR基因编辑在体内的首次临床试验结果，宣布这项创新技术正在逐步走向成熟。在JPM 2022期间，Intellia进一步更新了这项名为NTLA-2001的基因编辑疗法的研发计划。
NTLA-2001用于治疗淀粉样变性甲状腺素运载蛋白(ATTR)。这是一种由TTR基因突变引起的罕见疾病。正常情况下，健康的TTR蛋白可以在血液中携带甲状腺激素和维生素A。但在基因突变的影响下，这种蛋白质的折叠会出现错误，并在体内积累，导致神经系统、心脏等器官的一系列疾病。最初，这种疗法用于治疗伴有多发性神经病的ATTR患者。根据Intellia的最新计划，该公司计划扩大患者群体，将心肌病患者纳入现有的早期临床试验。按照之前的设计，公司原本计划针对这个不同的患者群体进行独立试验。随着临床试验计划的改变，NTLA-2001有望更快地在临床得到验证。
去年，Editas Medicine还公布了其体内基因编辑疗法EDIT-101的初步概念验证数据。然而，在9月份的新闻发布会上只介绍了6名患者的结果。所以总体来说，这种疗法的临床资料还是比较少的。由于该公司计划在今年治疗后至少6个月公布数据，我们预计稍后会看到更多进展。
行业媒体《激烈生物技术》指出，在临床设计中，如果要为EDIT-101的注册做准备，可能要做一些创新性的改变。这是因为EDIT-101治疗一类先天性黑色素瘤(LCA)。这是一种遗传性视网膜变性疾病，可导致视力显著下降，以至于完全失明。目前评价视力改善程度的经典方法是看患者是否能清晰阅读。该公司执行副总裁兼首席医疗官Lisa Michaels博士指出，目前的标准可能不适合评估这种创新疗法。因此，在关键的注册临床试验中，公司可能还需要设计临床终点。
除了这两家初见成效的公司，大型药企也在基因编辑方面进行布局。辉瑞与致力于碱基编辑技术开发的Beam Therapeutics达成合作，共同开发基于体内碱基编辑的创新疗法，用于治疗肝脏、肌肉和中枢神经系统的罕见遗传病；拜耳还与猛犸象生物科学公司达成合作，利用其超小型创新Cas酶(包括Cas14和Cas)开发体内创新基因编辑疗法。毫无疑问，基因编辑疗法将是未来行业的一个焦点。
关键词二：细胞疗法百花齐放
几年前，当我们谈论细胞疗法时，我们指的大多只是CAR-T疗法。上周的工业发展向我们展示了细胞疗法已经进入了一个百花齐放的新时代。
由Vertex Pharmaceuticals和Semma Therapeutics联合开发的胰岛细胞疗法VX-880去年取得了初步的积极成果。作为一种来自同种异体干细胞的完全分化的胰岛细胞疗法，它恢复了1型糖尿病患者的胰岛素生产，并将每日胰岛素用量减少了91%。这也是首次有实验数据证实，这种细胞疗法可以显著恢复1型糖尿病患者的胰岛细胞功能。2022年，该公司计划完成对更多患者的管理。
百时美施贵宝(BMS)也在开发通过干细胞分化形成的同种异体细胞疗法。在JPM期间，该公司与Century Therapeutics达成R&D合作，开发针对血癌和/或实体瘤的自然杀伤细胞疗法和T细胞疗法。
Moderna和Carisma Therapeutics达成R&D合作，将共同发现、开发和推广体内生成嵌合抗原受体巨噬细胞(CAR-M)的疗法。此次合作将Carisma的工程巨噬细胞技术与Moderna在mRNA和LNP技术方面的专业知识相结合，将编码嵌合抗原受体的mRNA直接递送到单核细胞和巨噬细胞中，为患者提供随时可用的个体化细胞治疗。
武田也继续布局 T细胞治疗。继去年10月宣布收购GammaDelta公司以获得其 T细胞治疗平台后，武田公司还宣布收购Adaptate Biotherapeutics公司以获得其基于抗体的 T共轭器项目。这些原位疗法可以调节不同V1型 T细胞的功能，其设计可以使这些结合剂在肿瘤部位特异性调节 T细胞介导的免疫反应，从而避免对健康细胞的伤害。
CAR-T疗法也在走向新的创新。2seventy bio从蓝鸟生物公司分离出来，是一家专注于肿瘤学的生物技术公司。其在研疗法bbT369是针对CD79和CD20的双特异性CAR-T疗法，通过基因编辑去除负调控T细胞功能的CBLB基因，可能提高T细胞的扩增，维持T细胞的活化强度。这种创新的CAR-T疗法已经进入临床开发阶段，用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤。该公司的研究疗法SC-DARIC33可以通过FDA批准的小分子药物调节CAR-T细胞的活性，从而在治疗急性髓系白血病的同时降低髓系细胞发育不全的风险。
关键词三：人工智能与新药发现
在第十届药明康德全球论坛上，很多嘉宾都提到了人工智能和机器学习如何与传统生物学相结合，给生物医药领域带来变革。在JPM会议期间，许多公司宣布在人工智能新药研发方面进行合作。这进一步证实了这项技术的未来潜力。
扩大与辉瑞公司PostEra的现有战略合作，成立人工智能实验室，共同推进多个药物发现计划。基于辉瑞提供的数据和PostEra的专业知识，该实验室将设计一种新的药物化学3354的机器学习算法。其机器学习平台可以优化整个分子设计过程，对有机反应结果的预测准确率很高，还可以设计新的合成路线来处理具有挑战性的分子。这项合作的最初重点是肿瘤学和抗新冠肺炎治疗药物。
阿斯利康已于2019年与BenevolentAI达成R&D协议，通过人工智能开发新药。BenevolentAI是人工智能领域的知名公司。其技术融合了传统的生物技术和创新的人工智能技术，并对不同来源的大量科学数据进行分析，从而更好地了解复杂疾病背后的生物学，发现创新药物靶点。在过去的几年里，两家公司的合作已经找到了两个创新的目标，这两个目标已经被纳入阿斯利康的R&D管道。在JPM会议期间，两家公司扩大了合作，增加了系统性红斑狼疮和心力衰竭。
复星上周还与Insilico Medicine达成合作协议，在全球范围内共同推进多靶点人工智能药物的研发。其新闻稿指出，Insilico Medicine此前通过了一系列工作，以“证明人工智能可以找到新的目标”，并“在创纪录的时间内在临床试验中生成新的分子”。此次合作有望将其人工智能平台的药物研发提升到一个新的水平，造福全球患者。而人机合作正在“成为精准药物研发的新常态”。
关键词四：新分子类型未来可期
近年来，在传统的小分子和抗体治疗之外出现的创新分子类型成为业界关注的焦点，也为许多疾病带来了新的治疗希望。同样，在JPM会议期间，一些新的分子疗法进入了人们的视野。
Gritstone bio的新抗原肿瘤疫苗GRANITE是一种个体化免疫治疗，采用腺病毒载体进行致敏，辅以自扩增mRNA载体，递送个体化新抗原。该公司宣布，这种新抗原癌症疫苗和免疫检查点抑制剂的联合疗法已经完成了第一个患者3354的注册。对于肿瘤突变负担低的肿瘤，肿瘤免疫治疗的效果有时并不理想。当新抗原癌症疫苗刺激免疫系统时，有望促进CD8阳性T细胞的产生，从而增强免疫检查点抑制剂的疗效。
我们与辉瑞公司的Dren Bio公司达成了双特异性抗体的合作。后者的双特异性抗体技术平台侧重于髓系细胞，这些细胞中的一部分存在于肿瘤微环境中，可能会抑制免疫系统，如肿瘤相关巨噬细胞(TAM)。这些双特异性抗体可以改变TAM的免疫抑制特性，并与树突状细胞一起诱导靶向吞噬、抗原呈递和随后的T细胞活化。
安进和Arrakis Therapeutics的合作集中在一种特殊的小分子药物上。与传统的以蛋白质为靶点的小分子药物不同，这些小分子药物以致病RNA为靶点。它能诱导致病RNA接近核酸酶并将其降解，从而治疗疾病。人类基因组有两万多个基因，但目前针对蛋白质的药物只针对少数几种蛋白质(如受体蛋白)。如果我们能找到另一种方法，利用小分子靶向细胞中的RNA转录物，我们就能打开一个全新的世界。
从基因编辑到细胞治疗，从人工智能到新的分子类型。十年前，即使是业内最有经验的R&D人员也很难想象这些创新技术会在今天成为可能。展望未来10年，它们能否像癌症免疫疗法一样，对全世界患者产生深远影响，从不治之症名单中划掉名字？让我们拭目以待。
参考资料：
[1]《药明康德》 JPM期间在微信官方账号举报
[2]文中公司官方新闻稿
[3]题目：JPM 2022，检索于2022年1月17日，来自
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