基因编辑对于生物医药行业意味着什么？在新的十年将会迎来怎样的变化？
精准编辑：下一个重大突破
我们知道阳光、吸烟、不健康的饮食，甚至细胞自发的错误都会导致我们基因组的改变。刘如谦博士指出，目前已发现7.5万个突变与人类疾病有关，其中最常见的是单碱基点突变。比如大家熟知的镰状细胞性贫血就是从A到t的点突变，另外基因组的改变包括碱基的缺失和插入。例如，囊性纤维化最常见的原因是3个碱基的缺失，而泰-萨综合征最常见的原因是4个DNA字母的插入。
“到目前为止，已知的与基因突变有关的遗传病至少有6000-10000种。为了真正解决致病原因，我们需要开发纠正或改善基因突变的方法”。
基因编辑近年来发展迅速，得益于CRISPR技术的突破。六年前，包括Emmanuelle Charpentier博士、George Church博士、Jennifer Doudna博士和张峰博士在内的几位基因编辑先驱向我们展示了CRISPR基因编辑技术的优雅和美丽。PR最神奇的地方在于，这种基因编辑剪刀可以接收人类的编程指令，并且只能搜索、绑定和剪切特定的DNA序列，包括人类基因组序列。CRISPR技术的突破，因其高效、便捷、应用范围广，使得基因组编辑的发展进入快车道，全世界的科学家、医生和患者都非常兴奋。在许多细胞类型中，切割DNA会导致治疗基因的破坏，因此有望成为一种潜在的治疗方法。
刘如谦博士
“然而，在许多情况下，我们不想破坏致病基因。相反，我们需要精确修复导致遗传疾病的突变。”刘如谦博士说，世界上有上百种疾病。要治疗它们，只需要把基因恢复到野生型状态，不需要敲除。比如我们要通过直接纠正血红蛋白突变来治疗镰状细胞性贫血患者，就不能简单的把血红蛋白基因切掉，这样会导致进一步的破坏。最好的方法是能够修复基因突变。因此，刘如谦博士的研究组经过长期探索，开发了一种全新的基因编辑方法，称为“单碱基编辑法”。举个例子，如果说CRISPR-Cas9技术是基因组的“剪刀”，那么单碱基编辑方法就是“铅笔和橡皮擦”，可以擦除和重写基因中的一个字母。这项技术可以在不破坏DNA的情况下完成基因的精确编辑。单碱基基因编辑开启了基因精确编辑的大门，也被《科学》杂志选为2017年度突破之一。
虽然已经向精确基因编辑迈进了一大步，但是这项技术还有很大的发展空间。单碱基编辑可以“微调”点突变，但不适合修饰大片段基因。另外，一个碱基换成另一个碱基有12种方式，但是这种单碱基编辑方案只能做4次修改(比如T不能换成A)。为此，刘如谦博士团队进行了深入研究。2019年底，该团队最近报告了一种新的CRISPR基因编辑技术，称为prime editing。领导者被称为一种“分子文字处理器”，它可以在DNA分子中找到一条链，直接用另一条链替换它。目前，这种基因编辑技术已被授权给Prime Medicine进行开发，旨在将其早期应用于患者。
基因编辑：技术与伦理的平衡点
陈志胜博士和刘如谦博士讨论了技术不确定性和医学伦理。刘如谦博士认为，研究人员在选择基因编辑目标时没有足够的预见性来预测不利影响，因此迫切需要引入尽可能多的创新监管机制。从伦理的角度来看，从社会的角度来看，确保正在进行的基因编辑实验受到全社会的关注至关重要。
同时，刘如谦博士也认为不必过于担心基因编辑的副作用。其实每个进入人体的分子都会有脱靶活性，这是目前基因组编辑的主要副作用之一。首先，分子结合从来都不是完全专一的，这在物理上是不可能的。无论是小分子化学物质、抗体，还是基因组编辑疗法，都会与非靶标结合。其次，我们没有办法检测阿司匹林与蛋白质组或基因组的结合位置，但我们已经能够检测基因编辑引起的基因组的变化。目前，许多实验室已经开发了精确的全基因组预测方法，用于脱靶编辑，甚至是非常低的水平，以最大限度地减少不必要的基因编辑带来的突变负担。
陈志胜博士
下一代基因疗法的希望
陈志胜博士提出了业界特别关注的几个问题，比如——基因编辑技术如何实现对患者的价值，FDA对这项新技术的看法。
刘如谦博士回忆说，几年前，弗朗西斯柯林斯博士组织了一次关于基因编辑的会议，以促进技术的发展和应用。当时基因编辑领域还处于石器时代或者青铜时代。“短短几年间，基因编辑领域以创新的编辑能力持续爆发，重新定义了基因编辑的潜在边界，同时也拓展了我们在基因编辑中可以追求的目标。”刘如谦博士高兴地说。
2019年，CRISPR基因编辑技术已经从实验室走向临床。Editas公司宣布启动全球首个CRISPR基因编辑体内临床试验，将一种基于CRISPR技术的基因编辑疗法应用于Leber先天性黑蒙10(LCA10)患者。在体外基因编辑方面，CRISPR Therapeutics也公布了一项1/2期临床试验，以获得积极的中期数据：一名输血依赖型地中海贫血(TDT)患者和一名严重镰状细胞贫血(SCD)患者在接受CTX001治疗后，均达到了停止输血的效果。
2018年，刘如谦教授还联合创办了一家名为Beam Therapeutics的公司，利用革命性的单碱基基因编辑技术开发精准疗法，以期早日应用于患者。值得一提的是，这也是第一家使用CRISPR单碱基编辑技术开发新疗法的公司。目前，Beam已经公开了12个研究项目，要治疗的疾病领域包括地中海贫血、镰状细胞性贫血、急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性髓细胞白血病(AML)，以及肝脏疾病、眼睛和中枢神经系统疾病。
2017年，我们见证了世界首例基因治疗的诞生，被称为基因治疗元年。到目前为止，FDA已经批准了四种基因疗法，其中两种是CAR-T细胞疗法，用于治疗血癌；另外两种用于治疗遗传性视网膜疾病(Luxturna，Spark，2017)和脊髓性肌萎缩症(Zolgensma，Novartis/AveXis，2019)。刘如谦博士指出，基因编辑可能会带来下一代基因治疗的突破。“每一种基因编辑工具和疗法都会找到发挥作用的空间，”他说。无论是基因编辑、基因扩增还是细胞治疗，这些疗法都各有利弊。这些技术也各不相同，我们的责任就是尽力发挥每种技术的作用，尽可能多的治疗病人。"
(注：原文已删除)
原标题：基因编辑：我们真的准备好治疗人类患者了吗？药明康德全球论坛
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