文|满语
5月13日，全球首个PROTACs药物人体试验(NCT03888612)的最新数据发表在《ASCO年会纪要》上。
在这项I/II期临床试验中，对Arvinas公司(由PROTACs技术的先驱Craig Crews教授创立)的候选药物ARV-110在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中进行了评估。ARV-110是一种基于PROTACs技术的靶向雄激素受体(AR)的口服蛋白质降解剂。
去年10月23日，Arvinas在第二届靶向蛋白降解物峰会上公布了ARV-110 I试验的初步数据(来自10名患者)。分析结果显示，三个剂量组(35 mg、70 mg、140 mg)耐受性良好，无剂量限制性毒性。未观察到2、3或4级相关不良事件。
在该摘要中，Arvinas更新了安全性相关数据和早期疗效数据。
为了确定ARV-110的最大耐受剂量(MTD)和推荐的2期剂量(RP2D ),接受过至少2种治疗(包括恩扎他明和/或阿比特龙)的mCRPC患者每天口服一次ARV-110。终点包括剂量限制毒性(DLTs)、不良事件(AE)、药代动力学(PK)、生物标志物(如AR突变分析)、RECIST和前列腺特异性抗原(PSA)反应。
截至2020年1月，18名患者接受了四种剂量的治疗：35毫克(n=3)，70毫克(n=4)，140毫克(n=8)和280毫克(n=3)。12例患者接受恩扎鲁胺和阿比特龙治疗；14名患者之前接受过化疗。
在安全性方面，18名患者中有1名出现4级剂量限制毒性(280 mg)，1名患者出现3级剂量限制毒性。未报告其他相关的3/4级不良事件(AE)。就疗效而言，140 mg的剂量达到了与临床前抗肿瘤活性相关的水平。15名患者接受了PSA反应评估(3名被排除的患者全部在140 mg治疗组，1名患者因疾病进展停止治疗，2名患者在分析结束前两周刚刚开始治疗)，其中8名患者的初始治疗剂量140 mg。两名患者证实PSA下降超过50%，均在140 mg剂量组。一名患者出现了两种AR突变，已知这两种突变会导致对恩扎卢他胺的耐药性。此外，一名患者获得了未确认的RECIST部分缓解(确认扫描有待确认)。这些反应持续到治疗的第8周和第21周。
研究人员认为，总而言之，这些数据表明ARV-110迄今为止具有可接受的安全特性；此外，恩扎鲁胺/阿比特龙治疗后的mCRPC显示抗肿瘤活性，两名患者显示确认的PSA反应，其中一名与肿瘤缩小有关。
PROTACs称为蛋白水解靶向嵌合体，即蛋白水解靶向嵌合体。它的结构看起来像一个哑铃，“感兴趣的蛋白质的配体”和“E3泛素连接酶的招募配体”通过一个“接头”连接在一起。即PROTACs分子的一端与靶蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合。E3泛素连接酶可以通过将一种称为泛素的小蛋白连接到靶蛋白上来标记为有缺陷或受损的蛋白。之后，细胞的蛋白粉碎机(即蛋白酶体)将处理标记的目标蛋白。
作为世界上第一个进入临床试验的新型靶向蛋白降解剂，ARV-110的I期试验结果备受关注，因为这些至关重要的数据可能真的会改变人们对PROTACs技术是否可以作为药物的看法。
Arvinas总裁兼首席执行官John Houston博士表示，“我们很高兴首次证明该公司的PROTAC蛋白降解剂ARV-110可以提供临床疗效。这对我们的技术平台和靶向蛋白质降解领域来说是一个重要的里程碑。”
“我们的试验招募了以前接受过大量治疗的患者，他们已经尝试了大多数可用的治疗方案。ARV-110在这类难治性患者中首次被证明具有抗肿瘤活性。此外，我们很高兴地看到，ARV-110迄今为止的安全数据继续支持剂量增加。”该公司的首席医疗官罗恩佩克补充道。
参考资料：
3#阿尔维纳斯宣布更新一期数据，证明小分子蛋白水解靶向嵌合体蛋白降解剂ARV-110在难治性前列腺癌患者中的临床活性（来源：Arvinas)