原文：菜菜
肺癌作为全球发病率最高的癌症，一直是各大药企研发的重点。从早期的阿法替尼、吉非替尼，到现在的奥西替尼、奥替尼，以及现在的热门药物O、K，可以发现，虽然这些药物都是针对肺癌适应症批准的，但是批准的具体肺癌类型是不一样的。那么，被称为“头号癌症”的肺癌有哪些分类，有哪些治疗药物呢？今天笔者就来综合分析一下。
肺癌的发病率
无论在海外还是在国内，肺癌都是发病率最高的癌症，肺癌治疗药物也是各大药企的研发重点。据世卫组织统计，2018年全球预计新增癌症患者1810万人，其中肺癌约209.4万人，占比11.6%。据国家癌症中心统计，2015年，我国新增肺癌患者73.3万人，年增长率2%-3%。其中85%为非小细胞肺癌，其中EGFR基因突变率为28.20%，KRAS突变率为6.00%，ALK为5.60%，ROS1为1.90%。以此类推，2019年ALK抑制剂的目标人群约为5万人。
肺癌的分类
肺癌的分类是一个非常复杂的问题。具体界定某一种肺癌是什么类型，需要结合分类、分期、分子等信息来理解。
分型主要描述肺癌细胞的样子。根据显微镜下肺癌细胞的形态特征，可分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)两种。两种类型的肺癌在生长特性、扩散风险、治疗方案等方面都有所不同，所以首先要区分开来。
肺癌多为NSCLC，约占85%。NSCLC可进一步分为三类：腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。腺癌是最主要的类型，约占非小细胞肺癌的50%。
分期主要描述肺癌细胞的扩散程度。肺癌确诊后，医生通过一系列的检查来确定癌细胞是否局限或已经扩散到淋巴结或身体的其他器官，从而确定肺癌的分期。
NSCLC和SCLC在专业分期系统上略有不同，但为了方便交流，都可以概括为0期、1期、2期、3期或4期。I、II和III期有时分为A期和B期，如IIA期和IIIB期。0期和I期预后最好，治愈率最高，而IV期通常被称为晚期癌症，表明癌细胞已经转移到其他组织或器官。
分子基因型分析。根据基因突变类型，肺癌主要分为EGFR突变、ALK突变和ROS1突变。不同的基因突变类型应用不同的靶向药物。
肺癌治疗药物的分类
目前靶向药物主要针对非小细胞肺癌中的突变类型，所以这里只考虑针对非小细胞肺癌的靶向治疗药物。其中，根据肺癌的分期，I、II、III期一般采用手术、化疗、放疗等传统方法，IV期可根据基因突变类型的不同分为不同的治疗方法。
中国肺癌患者人数(估计)和第四期治疗计划
靶向治疗药物和免疫治疗药物是肺癌的两大主流治疗药物，其中靶向治疗药物分为小分子和大分子。小靶向治疗药物主要用于EGFR、ALK突变等非小细胞肺癌的治疗，大靶向治疗药物主要指VEGF/VEGFR单克隆抗体。对于没有明显驱动基因的患者，免疫治疗药物是较好的选择，主要是PD-1/PD-L1。具体类别如下：
基因突变分型与肺癌治疗
EGFR-TKI：三代奥希替尼跻身一线，国产me-too奥美替尼即将上市
EGFR突变是一种肺癌高发的基因突变类型。目前，厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼等第一、二代EGFR-TKI已在国内上市，第三代EGFR-T790M EGFR-TKI也已在国内获批一线治疗。
在FLAURA试验中，奥西替尼的中位无进展生存期(mPFS)达到18.9个月，远远超过吉非替尼/厄洛替尼组的10.2个月，成为一线治疗药物。但在奥西替尼一线耐药后，治疗方案无解。
此外，国内还有两家三代EGFR-TKI、艾森的艾维替尼和豪森的Ometinib已经提交了上市申请，其中Ometinib是Oxitinib的me-too产品。他们于2019年4月提交了营销申请，并被纳入优先审查，预计将很快获得批准。从CDE公布的临床试验来看，Ometinib期直接与吉非替尼‘头对头’，冲刺一线药物市场。埃利斯的阿非替尼和贝达的BPI-7711也将很快提交上市申请。
ALK-TKI：贝达恩莎替尼即将上市
ALK-TKI主要用于治疗ALK阳性突变的非小细胞肺癌。目前，第一代、第二代和第三代ALK-TKI已经在全球上市。
NCCN指南推荐阿替尼作为ALK非小细胞肺癌的一线治疗。
在中国上市的有佐替尼(2013年1月获批)、塞来替尼(2018年5月获批)、阿莱替尼(2018年8月获批)。其中，克唑替尼和阿莱替尼用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，塞来替尼用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，这些患者在先前用克唑替尼治疗后出现进展或对克唑替尼不耐受。
莎替尼有望成为全球第四个第二代ALK-TK。Ensatinib(英文名：Ensatinib，代号：X-396)是贝达药业股份有限公司与控股子公司Xcovery共同研发的具有完全自主知识产权的全新化合物。它是一种新的强大和高选择性的第二代ALK抑制剂。北大于2018年12月向NMPA提交了Ensatinib的上市申请。它可用于治疗局部晚期或转移性NSCLC患者，这些患者在先前使用克唑替尼治疗后出现进展，或者是ALK阳性且对克唑替尼不耐受的患者(ensatinb对ALK的结合力是克唑替尼的10倍，并且对克唑替尼耐药突变株有效)。具体可参考作者之前写的文章：‘贝达的下一个‘埃克替尼’来了！对首个国产ALK肺癌靶向药物恩沙替尼进行了优先审查。
VEGF/VEGFR单抗：贝伐珠强强联手，安罗替尼一鸣惊人
贝珠单抗联合化疗、EGFR-TKI和PD-L1治疗非小细胞肺癌已获FDA批准，与ALK-TKI的联合也处于临床试验阶段。贝伐单抗在中国的专利将于2019年到期，齐鲁和信达生物处于‘已提交上市申请’状态。
郑达天晴安罗替尼是晚期非小细胞肺癌的三线治疗药物，疗效显著。
罗替尼的第三线显著改善了总存活时间(月)。
(来源：FDA、Insight数据库、ALTER-0303和其他实验)
PD-1/L1：国产PD-1强强联合，瞄准一线治疗
PD-1/L1主要针对无明显驱动基因的肺癌。中国制造的五种领先的PD-1都致力于克服EGFR/ALK患者的一线治疗-批准的联合化疗。
FDA批准PD-1/L1用于肺癌的多种适应症
PD-1结合自身产品有望实现强强联合。比如O药联合番薯化疗的‘豪华套餐’已经在肺癌一/二线试验中布局。卡列珠联合阿帕替尼治疗KRAS患者的竞争格局较好，信达也联合自己的贝伐单抗生物类似物治疗TKI二线患者。
国产PD-1瞄准一线市场
(来源：洞察数据库，CDE，实心五角星代表市场，空心五角星代表临床试验)