1月7日，美国食品药品监督管理局发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，这成为基于真实世界证据(RWE)的药物研发的里程碑。
什么是真实世界证据？
《原则》显然，真实世界证据是指通过对适用的真实世界数据进行适当和充分的分析而获得的关于药物使用和潜在益处-风险的临床证据，包括通过回顾性或前瞻性观察性研究或实际临床试验和其他干预研究获得的证据。
真实世界数据是指每天收集的与患者健康状况和/或诊疗、保健相关的各种数据。不是所有的真实数据经过分析都能成为真实证据，只有符合适用性的真实数据才能产生真实证据。
真实世界数据的常见来源包括但不限于：医院信息系统(HIS)、医疗保险系统、疾病登记系统、国家药物不良反应监测哨点联盟、自然人群队列和特殊疾病队列数据库、组学相关数据库、死亡登记数据库、患者报告结果数据、来自移动设备的数据等。
如何进行真实世界研究？
《原则》指出，真实世界研究是指针对预设的临床问题，在真实世界环境中收集与研究对象健康相关的数据(真实世界数据)，并通过分析获得药物使用和潜在收益-风险的临床证据(真实世界证据)的研究过程(如图1)。
图1支持药品监管决策的真实世界研究路径(实线所示)
真实世界证据支持药物监管决策的主要应用范围
应当使用真实世界的证据来支持药物监管决策，包括上市前临床研发和上市后再评价。例如，为批准上市的新产品提供有效性或安全性的证据；为已批准产品的修改说明书提供证据，包括增加或修改适应症、改变剂量、给药方案或给药途径、增加新的适用人群、增加实际效果对比信息、增加安全性信息等。作为上市后要求的一部分，支持监管决策的证据等。
真实世界证据支持药物监管决策的主要应用范围有：
1.为新药注册上市提供有效性和安全性的证据
根据不同疾病的特点、治疗方法的可及性、目标人群、治疗效果等与临床研究相关的因素，通过真实世界的研究获取药物的疗效和安全性信息，为新药的注册和上市提供支持性证据。
2.为已上市药物的说明书变更提供证据
对于已经上市的药物，新的适应症通常需要RCT的支持。然而，当RCT不可行或不理想时，使用PCT或观察性研究产生的真实世界证据来支持新适应症可能更为可行和合理。
现实世界的证据支持上市药品说明书的变更，主要包括以下几种情况：
或者添加或修改指示；改变剂量、给药方案或给药途径；添加新的适用人员；增加有效性对比研究的结果；添加安全信息；说明书的其他修改。
3.为药物上市后要求或再评价提供证据
基于RCT证据批准的药物通常存在一些缺点，如安全性信息有限，疗效结论不确定，不一定是最佳用药方案，以及缺乏经济效益，这是由于病例较少，研究时间较短，试验受试者分组条件严格，干预规范等。需要利用现实世界的数据，对药物在现实医疗实践中的效果、安全性、用法和经济效益做出更全面的评价，并不断基于现实世界的证据做出决策和调整。
4.名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发
用于名老中医使用的经验药物、中医医疗机构制剂等的临床研发。在固定处方和基本形成的生产工艺路线的基础上，可以尝试将现实世界研究与随机临床试验相结合，探索临床研发的新路径。
5.真实世界证据用于监管决策的其它应用，包括指导临床研究设计和精准定位目标人群等。
真实世界研究的意义和价值
与药物临床试验中传统的随机对照试验(RCT)方法相比，药物安全性和有效性的评价往往耗时长、费用高。比如业界共识，一个新药平均研发10年，成本10亿美元，而且这几年这个成本还在不断上涨。
真实世界研究不仅可以用真实世界的数据来支持评价，还可以部分替代目前药物研发中的临床试验，节省药物研发成本。此外，现实世界的数据有些是前瞻性的，有些是回顾性的。根据历史数据进行注册审批，还可以缩短药品审批上市时间，受到药企欢迎。
RCT与RWE的比较来源：《真实世界研究指南2018版》(由吴阶平医学基金会肿瘤科主任吴一龙带领的相关专家撰写)
基于此，《原则》还列举了两个现实证据的研究案例：
示例1：利用真实世界证据支持新增适应症
一种药物上市后，主办方发起了一项研究，通过真实世界的数据评估其在减少中国女性临床骨质疏松性骨折方面的有效性和安全性。这项研究遵循了现实世界研究的良好做法，研究方案提前公开。世界上真实的数据源对研究人群有很好的代表性，样本量超过4万人。本研究的主要终点通过病历回顾进行验证，采用趋势评分匹配作为主要分析方法。同时运用逆概率加权法、高维趋势分值调整等多种方法进行敏感性分析，定量评估不可测混杂因素的影响。这一现实世界研究的结果与全球RCT研究的结果相似，它是由来自不同数据源和不同研究机构的现实世界数据重现的。
示例2：利用真实世界证据支持扩大联合用药
贝伐单抗(Bevacizumab)是一种血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单克隆抗体制剂，于2015年在中国获得批准，用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。在现实世界中，患者联合的化疗方案不仅限于卡铂和紫杉醇，还包括培美曲塞联合铂类、吉西他滨联合顺铂等。2018年10月，该药被批准将治疗方案扩大至以铂类为基础的联合化疗方案，三项真实世界研究的结果提供了有力的支持证据。这三项研究回顾性分析了三家医院的患者资料，均显示贝伐单抗联合含铂类双药化疗较单纯化疗显著延长了PFS和OS，与全球人群数据一致，未发现新的安全性问题。此外，现实世界的相关研究还提供了EGFR突变、脑转移等不同亚组患者的疗效数据，从多个角度证实了贝伐单抗联合治疗的有效性和安全性。