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盘点:美FDA批准的三大CDK4/6抑制剂药物

2022-09-27 责任编辑:未填 浏览数:18 天涯医药网

乳腺癌是发生在乳房上皮组织的恶性肿瘤。是目前最常见的癌症之一。隶属于美国国立卫生研究院的美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)估计,2017年将有约252,710名女性被诊断患有乳腺癌,其中40,610人将死于该疾病。此外,世界范围内乳腺癌的发病率也在逐年上升。虽然我国不是乳腺癌高发国家,但近年来乳腺癌发病率正以每年3% ~ 4%的速度急剧上升[1]。CDK4/6(细胞周期蛋白依赖性激酶4和6)是调节细胞周期的关键因子,它可以触发细胞周期从生长期(G1期)向DNA复制期(S1期)转变。CDK4/6抑制剂阻断G1期细胞周期,从而抑制肿瘤增殖。

9月28日,美国美国食品药品监督管理局(FDA)批准了礼来公司的Verzenio(abemaciclib),主要用于治疗接受内分泌治疗后激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期或转移性乳腺癌成年患者。大约72%的乳腺癌患者是HR阳性,HER2阴性。Verzenio的获批预示着乳腺癌药物CDK抑制剂领域的竞争将更加激烈。这是迄今为止FDA批准的第三个CDK4/6抑制剂药物。另外两种药物分别是辉瑞的Ibrance(palbociclib)和诺华的Kisqali(Ribociclib)。在本文中,我们将简要总结目前批准的三种CDK 4/6抑制剂药物(Verzenio、Kisqali、Ibrance)以及支持其批准的临床试验。

1、Verzenio(Abemaciclib)

按照批准时间从近到远,我们先来看看维尔泽尼奥。Verzenio是CDK4和CDK6的选择性抑制剂,IC50值分别为2 nM和10 nM。具体分子结构如下图1所示:

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FDA于2015年授予Verzenio“突破疗法”资格,随后于2017年5月5日收到礼来的新药申请,随后于2017年7月10日获得Verzenio的优先评估资格。这次批准的Verzenio疗法有两种。一种是联合氟维司群治疗内分泌治疗后HR阳性和HER2阴性恶化的晚期转移性乳腺癌女性患者;另一种是对内分泌治疗后病情恶化、化疗前HR阳性而HER2阴性的晚期转移性乳腺癌成年患者进行单药治疗。与其他同类型药物相比,Verzenio可作为单药治疗是其特点之一。

Verzenio获得批准的安全性和有效性数据主要基于MONARCH1和MONARCH2的临床试验结果。

MONARCH1是一项针对132名HR阳性和HER2阴性乳腺癌患者的II期临床研究,旨在评估Verzenio的安全性和有效性。这项研究的结果显示,经Verzenio治疗后,客观缓解率(ORR)为19.7%,完全或部分缓解的中位数(缓解持续时间,DoR)为8.6个月。

MonARCH 2是一项双盲III期临床研究,在全球142个研究中心招募并实施了669名患者。旨在评价维思通联合氟维司群治疗晚期(局部复发或转移)乳腺癌的疗效和安全性。MONARCH2的结果显示,接受Verzenio联合氟维司群治疗的HR阳性和HER2阴性乳腺癌患者的中位无进展生存期为16.4个月,而接受安慰剂联合氟维司群治疗的患者的中位无进展生存期仅为9.5个月。[2]

Verzenio可能导致的常见副作用包括腹泻、中性粒细胞减少症、恶心、腹痛、感染、疲劳、红细胞水平下降(贫血)、食欲不振、呕吐、头痛,严重的副作用包括腹泻、中性粒细胞减少症、肝血试验升高和凝血(深静脉血栓形成/肺栓塞)。此外,Verzenio可能会对正在发育的胎儿造成伤害,不适合孕妇使用。

2、Kisqali(Ribociclib,瑞博西尼)

Kisqali是FDA批准的第二个口服CDK4/6抑制剂。CDK4和CDK6抑制活性的IC50值分别为10 nM和39 nM。具体分子结构如下图2所示:

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2017年3月13日,诺华公司研发的靶向抗癌药Kisqali获得FDA批准。Kisqali和芳香化酶抑制剂的组合可用作治疗晚期转移性乳腺癌的HR阳性和HER2阴性绝经后妇女的一线药物。Kisqali在获得批准之前已获得突破性治疗和优先审查的认证。Kisqali的批准主要是基于临床试验MONALEESA-2的良好试验结果。

MONALEESA-2是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期国际临床研究。在668例HR阳性而HER2阴性的绝经后晚期乳腺癌患者中,观察Kisqali联合来曲唑与安慰剂联合来曲唑的疗效和安全性。这些患者按照1:1的比例随机分为安慰剂组(每日2.5 mg来曲唑安慰剂)和治疗组(每日2.5 mg来曲唑600 mg Kisqali)。主要终点是无进展生存期(PFS),次要终点包括总生存率(OS)、客观缓解率(ORR)和临床受益率(CBR)。中期分析结果显示,Kisqali组的中位PFS是不确定的(超过一半服用Kisqali来曲唑的患者仍然存活,在中期分析时没有进展),而安慰剂组的中位PFS是14.7个月。Kisqali来曲唑可以将疾病进展或死亡的风险降低44%。QALI组的客观缓解率(ORR)为52.7%,而安慰剂组为37.1% [3]。在随后11个月的随访和进展分析中,观察到Kisqali组的中位PFS为25.3个月,而安慰剂组仅为16个月。

患者最常见的副作用包括中性粒细胞减少、恶心、疲劳、腹泻、白细胞减少、脱发、呕吐、便秘、头痛和背痛。

3、Ibrance (Palbociclib,帕博西尼)

Ibrance是FDA批准的第一个CDK4/6抑制剂。其对CDK4和CDK6抑制活性的IC50值分别为11 nM和16 nM。分子结构如下图3所示:

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虽然辉瑞研发Ibrance的过程历经坎坷,但最终在2015年2月3日,FDA加速批准Ibrance的上市申请,并联合来曲唑治疗雌激素受体(er)阳性、人类表皮生长因子受体2(HER2)阴性的绝经后女性转移性乳腺癌。在获得相同的批准之前,Ibrance已被认证为突破性疗法,并有资格进行优先审查[4]。Ibrance的成功上市是CDK抑制剂研发的里程碑。Ibrance的批准主要基于II期临床试验PALOMA-1的试验结果。

PALOMA-1主要用于评估ER阳性和HER2阴性的局部晚期转移性乳腺癌患者接受两种治疗(伊布兰斯联合来曲唑和单独来曲唑)的无进展生存期。共有165名患者参加了该试验。结果显示伊布仑斯和来曲唑联合治疗的无进展生存期为20.2个月,而单独使用来曲唑的无进展生存期仅为10.2个月。试验中常见的副作用包括中性粒细胞减少、白细胞减少、疲劳、贫血、上呼吸道感染、恶心、口腔炎、脱发、腹泻、血小板减少、食欲下降、呕吐、虚弱、周围神经病变和流鼻血。Ibrance的推荐剂量为125mg,每天一次,连续21天,然后7天,28天为一个周期。Ibrance应与食物和来曲唑2.5毫克同时服用,每天一次。[5]当然,作为后续研究,辉瑞还开展了Ibrance联合氟维司群的验证性临床试验PALOMA-2和三期临床研究PALOMA-3。PALOMA-3是一项随机(2:1)多中心、双盲安慰剂对照的临床研究,涉及521名HR阳性而HER2阴性的转移性乳腺癌女性患者。以Ibrance fulvestrant为实验组,安慰剂fulvestrant为对照组,评价无进展生存期。结果显示,实验组的无进展生存期为9.5个月,而安慰剂氟维司群组的无进展生存期仅为4.6个月。

基于III期PALOMA-3临床研究的数据,2016年2月22日,FDA批准扩大Ibrance的适应症,可与氟维司群联合治疗HR阳性、HER2阴性的晚期转移性乳腺癌女性患者。

最后总结一下,我们可以看到这三种小分子药物在化学结构和活性上有一定的相似性,临床试验的研究方法也非常相似。FDA也采取了加速审批的策略来鼓励创新药物的研发。中共中央办公厅、国务院办公厅发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,为我国创新药物研发创造了良好的政策环境。我希望将来我们能有越来越多的一流药品。

参考资料:

[1] ribociclib,一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6的抑制剂,现代医学与临床,30(09)1162-1166。

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