编译柯
周二(2月9日)，美国美国食品药品监督管理局(FDA)ODAC专家顾问团以10票对0票的投票结果一致反对加快批准默沙东巨型I-O星Keytruda，并投票决定“美国FDA应推迟默沙东Keytruda(pembrolizumab)在三阴性乳腺癌(TNBC)适应症中寻求标签扩张的决定，直到该公司能够提供更多的III期临床试验基调。
这标志着对制药巨头的罕见冷落，而这种冷落在周二的会议之前很久就明显地发出了信号。事实上，就在上周，美国FDA的工作人员对KEYNOTE-522的结果做出了负面评价。他们对此表示怀疑，并指出该研究的设计和结果都不支持批准抗PD-1疗法用于高危早期TNBC患者的辅助治疗。所有10名小组成员都同意FDA的评估，即默克公司应该等待KEYNOTE-522更明确的数据。
KEYNOTE-522是一项随机试验，在1174名高危早期TNBC患者中，比较了Keytruda联合安慰剂在新辅助治疗环境中的疗效以及在辅助治疗环境中作为单一疗法的疗效。常见的主要终点是病理完全缓解率(pCR)和无事件生存率(EFS)，总生存率(OS)被评估为主要的次要目标。2019年发表的KEYNOTE-522首份中期分析数据显示，与单纯化疗相比，Keytruda联合化疗后实现pCR的TNBC患者数量显著增加，比例分别为64.8%和51.2%，治疗差异为13.6%。
根据最近的中期分析数据，Keytruda治疗组和安慰剂组的pCR率分别为63%和55.5%，基于所有随机患者的比率差异“仅为7.5%”。美国FDA专家称，无论PD-L1肿瘤状态如何，新佐剂Keytruda的pCR仅显示“轻微改善”，具有“可疑的临床意义”。此外，EFS终点未达到其预定义的统计显著性阈值，仍不成熟；OS的终点还不能正式测试，还不成熟。下一次中期分析数据预计将于2021年第三季度发布。
同时，FDA工作人员还指出，与安慰剂相比，使用Keytruda治疗的患者出现更多免疫介导的不良事件(AE)或输注反应。此外，4名接受默克治疗的患者死亡。审查者认为这可能是由于免疫介导的不良事件。“Keytruda的添加与免疫介导的不良事件增加导致的毒性增加有关，其中一些不良事件可能是严重和不可逆的，并且/或者可能治愈或健康的患者需要终身药物治疗。
2019年，FDA批准Roche Tecentriq(atezolizumab，atilizumab)联合化疗用于PD-L1阳性、不可切除、局部晚期或转移性TNBC的成年患者。tecentriq 2020年第四季度销售额为7.23亿瑞士法郎(8.01亿美元)，比上年同期增长25%。默克紧随其后。2020年11月，Keytruda获得FDA批准，成为其首个乳腺癌适应症。当时，FDA批准其与化疗联合用于治疗局部复发、不可切除或转移性TNBC患者。这些患者的肿瘤表达PD-L1，其综合阳性评分为10分或更高。目前，默克公司正在寻求扩大标签，以包括治疗高危和早期TNBC的患者，在新辅助治疗中结合化疗，并将其作为术后辅助治疗的单一药物。美国FDA已将批准该适应症的目标行动日期设定为3月29日。
莫东指出，KEYNOTE-522研究已经达到pCR的两大临床终点之一。该公司全球临床开发总监罗伊拜恩斯(Roy Baynes)表示，“尽管公司对今天会议的结果感到失望，但我们相信Keytruda可以帮助满足这些患者未得到满足的医疗需求。到目前为止，默克对KEYNOTE-522的结果‘充满信心’，包括pCR率和‘令人鼓舞的’临时EFS数据，并将继续与FDA合作审查我们的申请。”
实际上，在投票之前，领导该咨询小组的FDA癌症卓越中心主任理查德帕兹杜尔博士亲自警告默克公司，该公司基本上希望并猜测KEYNOTE-522研究在统计上证明是阳性的，所以它将加速批准置于数据之前。法官说，“美国FDA已经多次向默克公司表达了对KEYNOTE-522试验的设计和结果的担忧，并且不鼓励提交这种上市申请。”并且在2016年的一次会议上，该机构表示“提出的将pCR率提高15%的目标可能不足以预测早期TNBC患者长期预后的改善。”
甚至专家组中的消费者倡导者也投了“否”票，决定等待更多的试验结果，因为他们注意到该治疗方案对患者有剧毒，但其益处仍不确定，他们对患者合理希望达到的效果仍一无所知。
患者代表娜塔莉波蒂斯(Natalie Portis)说：“虽然美国FDA说让我们等待批准完成，但我有点困惑。我们为什么这么着急？”专家组的一些成员认为，他们需要看到生存益处的“确凿证据”，而不是默克公司提供的预测。
这次投票在很多方面都是一次令人惊叹的会议。ODAC通常会对一种药物进行上下投票，——通常会在药品监管机构的热情支持下大力支持绿灯3354，而不是要求一家制药公司简单地等待更成熟的数据。这一投票也回避了一个问题，即为什么默克公司决定加快批准速度，尽管FDA明确指出他们走错了方向。
也许，默克公司习惯于用他们的Keytruda/化疗组合取胜，所以它选择快速推进，期望过去的经验帮助他们通过批准。相反，随着他们的高级首席问题官(CSO)罗杰佩尔穆特(Roger Perlmutter)的离职，以及首席执行官(CEO)肯弗雷泽(Ken Frazier)即将退休，加速审批的失败似乎标志着一个令人不安的迹象，即这家世界级的药品特许经营公司也面临着困惑。
事实上，默克在2020年5月就提交了这份申请，远在帕尔默博士最近退休之前。莫东说：“我们之所以提交这份申请，是因为这个患者群体的大量需求没有得到满足，我们和这一领域的其他专家坚信数据的力量。”
1.更新：美国食品和药物管理局小组警告默克公司，因为它在TNBC匆忙推销加速OK佐剂Keytruda
2 .默克公司未能在TNBC获得FDA对佐剂Keytruda的支持
