IgA肾病又称伯杰氏病，是一种自身免疫性肾病，也是肾功能衰竭的常见原因。在一项新的研究中，来自美国、中国、日本、德国、法国和意大利的研究人员揭示了新的遗传线索，以帮助我们了解IgA肾病。这些发现对于理解和治疗IgA肾病以及其他具有类似分子缺陷的疾病，如炎症性肠病、某些血液疾病和癌症，都非常有意义。相关研究成果近日发表在《公共科学图书馆遗传学》(PLoS Genetics)上，标题为“GWAS对于血清半乳糖缺乏IgA 1暗示o-糖基化途径的关键基因”。
论文作者、美国哥伦比亚医学中心医学助理教授Krzysztof Kiryluk博士表示，“人们对IgA肾病的病因知之甚少(无论是遗传还是其他)，因此我们的发现代表着朝着更好地治疗这种疾病的目标迈出了重要一步。”
一种称为免疫球蛋白A(IgA)的抗体在肾脏中积累，导致肾小球(即肾脏的过滤结构)发炎。当这种情况发生时，就会产生IgA肾病。一段时间后，这种炎症会阻止肾脏过滤血液废物的能力。大约一半的IgA肾病患者出现疾病进展并最终发展为肾衰竭。目前，没有治愈IgA肾病的方法，但药物与血压控制一起可以延缓疾病的进展。
在IgA肾病患者中，一个关键的分子缺陷是IgA分子的异常O-糖基化。O-糖基化是指糖分子附着在蛋白质氨基酸残基的氧原子上。O-糖基化在许多生理过程中起作用。家族研究证实IgA肾病患者普遍存在IgA的O-糖基化，且很大程度上是由遗传因素引起的，但具体涉及哪些基因尚不清楚。
为了确定IgA肾病中与O-糖基化相关的基因，Kiryluk博士和他的同事对2633名欧洲和东亚血统的人进行了全基因组关联研究(GWAS)。论文的共同作者、阿拉巴马大学伯明翰分校微生物学副教授Jan Novak博士开发了一种新的高通量血液测试方法，并使用这种方法测试了所有参与者血液中半乳糖缺陷型IgA 1 (GD-IgA 1)的水平。Gd-IgA1是IgA肾病的生物标志物。这种类型的GWAS研究以前从未进行过，因为没有方法可以在如此多的患者中有效地测试这种生物标志物。
这些研究人员发现，两种基因(C1GALT1和C1Galt1)的突变在Gd-IgA1水平高的人群中更常见。Kiryluk博士说，“这两种基因存在于不同的染色体中，但它们产生的蛋白质相互作用形成一种酶，这种酶在IgA的正确糖基化中起着至关重要的作用。”
为了证实C1GALT1和C1Galt1是否参与O-糖基化，这些研究人员抑制了IgA肾病患者和健康对照组细胞中的这两个基因。抑制这两种基因会增加这两组人的细胞中Gd-IgA1的产生。
在这些参与者的Gd-IgA1血液水平的总变异性中，这两个基因的变异导致约7%。Kiryluk博士说，“鉴于约50%的变异是由遗传因素引起的，这意味着约43%的遗传变异仍是未知的。我们从相对较小的研究人群开始研究，因此解释个体之间7%的变异性是一个良好的开端。随着我们分析更多的患者，我们预计我们将发现更多的基因变异，并开始揭示这些基因变异如何与环境因素相互作用，导致疾病。”如今，一项针对约1万名患者的GWAS研究正在进行中。
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