人体是如何对抗肿瘤形成的？人体免疫系统包括多种免疫细胞，其中1型常规树突状细胞(cDC1)对有效的抗肿瘤免疫至关重要。能识别肿瘤抗原，触发CD8 T细胞的抗肿瘤免疫效应。当cDC1缺失后，CD8 T细胞驱动的肿瘤免疫会消退，CD8 T细胞激活剂和免疫检查点封闭抑制剂的治疗效果也会下降。因此，cDC1的丰度和CD8 T细胞的浸润与癌症患者对抗肿瘤治疗的反应和总生存率密切相关。
癌症状态下对cDC1募集的干扰已成为逃避免疫的手段，而增加肿瘤微环境(TME)中cDC1的募集、存活、扩增和功能活性具有抗肿瘤作用。到目前为止，肿瘤免疫控制的干预已显示出良好的应用前景，对这一途径的干预也有所研究。
2021年6月2日，国际学术期刊《Cell》在线发表了英国弗朗西斯克里克研究所Caetano Reis e Sousa团队题为“保留凝胶solin抑制dngr-1依赖性交叉呈递和癌症免疫”的研究。这项研究表明，内源性因子sGSN通过抑制cDC1呈递肿瘤相关抗原而促进肿瘤的免疫逃逸。
研究人员提出，cDC1表达高水平的C型凝集素受体DNGR-1(又称CLEC9A)，可与坏死细胞表面暴露的F-肌动蛋白结合，促进死细胞抗原的交叉传递。人体内有两种丰富的肌动蛋白结合蛋白(ABP)，即分泌型凝胶蛋白(sGSN)和Gc球蛋白，它们能抑制cDC1对坏死细胞的识别，从而抑制肿瘤免疫。
研究人员发现，胎牛血清(FCS)抑制了DNFR-1与F-肌动蛋白的结合，但经F-肌动蛋白处理并高速离心的FCS失去了这一功能。研究人员认为，这与血清中的ABP有关。另一方面，sGSN处理后的F-actin不能与DNFR-1结合，从两个方面证明了sGSN对DNGR-1与F-actin结合的抑制作用。
随后，研究人员建立了sGSN-/-小鼠模型，发现sGSN-/-小鼠的血清不能抑制DNGR-1与F-肌动蛋白的结合。加入重组sGSN后，抑制作用恢复，而另一种ABP——Gc球蛋白不具有抑制能力。
sGSN对DNGR-1和F-肌动蛋白结合的抑制作用
研究人员推测sGSN-/-小鼠的抗肿瘤CD8 T细胞反应增强。为了验证这一观点，他们在sGSN-/-小鼠中构建了La-Ovmcherry MCA-205肿瘤。结果显示sGSN-/-小鼠的肿瘤生长明显更小，对肿瘤免疫治疗更敏感。但无论DNGR-1存在与否，SGSN的不存在都不会影响cDC1的激活，这种治疗反应性的增加主要与CD8 T有关
sGSN的缺失破坏了肿瘤的生长并增强了对免疫疗法的反应。
结合上述动物实验结果，研究人员推测某些癌症也与人体内的sGSN有关。他们分析了癌症基因组图谱(TCGA)中10种癌症(皮肤癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、低级别神经胶质瘤(LGG)、头颈癌、胃癌和结直肠癌)的信息。结果显示sGSN的低水平与CLEC9A高表达患者的存活相关。
随后，研究人员检查了LIHC、HNSC和STAD患者的F-肌动蛋白结合蛋白(FABPs)的表达，并根据肿瘤中sGSN的转录水平进一步将患者分组。结果显示低sGSN合并FABP突变的三种癌症的总生存率是相关的。
低sGSN水平与高CLEC9A表达患者的生存相关。
总的来说，这项研究证实了sGSN是一个以前未发现的肿瘤免疫逃避相关因子。sGSN抑制DNGR-1的活性，也抑制肿瘤中依赖DNGR-1的cDC1对死亡细胞相关抗原的交叉呈递，从而促进肿瘤的免疫逃逸。
因此，瞬时靶向sGSN和F-actin之间的相互作用可能是一种安全有效的肿瘤免疫治疗策略。
参考资料：
[1](21)00651-6