Volanesorsen由Ionis Pharmaceuticals及其子公司Akcea Therapeutics开发。它于2019年5月3日被欧洲药品管理局(EMA)批准上市，商品名为Waylivra。Waylivra是一种反义寡核苷酸药物，已被批准作为家族性乳糜胸综合征(FCS)成年患者除饮食控制外的辅助治疗。这些患者患有遗传性FCS，具有胰腺炎并发症的高风险，并且对饮食控制和降低甘油三酯治疗的反应差。这是欧盟批准的唯一一种可用于FCS患者的药物，也是全球首个批准用于FCS的药物。结合这一新药，边肖利用药物交叉数据库梳理了APOC3目标药物的全球市场格局，供大家参考。
Volanesorsen简介
研发历程
2017年7月27日向EMA提交了上市申请。
2017年8月31日，volanesorsen向FDA提交了上市申请。
2017年11月15日，volanesorsen的上市申请被EMA和FDA受理。
2018年8月27日，由于存在血小板减少的风险，volanesorsen的上市申请被FDA驳回。
2019年5月7日，EMA批准了volanesorsen的上市申请，用于家族性乳糜泻综合征(FCS)成年患者除饮食控制外的辅助治疗。
Volanesorsen的临床数据
有效性：三个三期临床试验(APPROACH，COMPASS，APPROACH OPEN LABEL)是支持volanesorsen上市申请的关键临床数据。
该方法(NCT02211209)试验是迄今为止在FCS患者中进行的最大规模的研究。共招募66例FCS患者，按1:1的比例分为实验组和对照组。对FCS患者的趋近试验表明，沃兰生可使患者的甘油三酯(TG)水平降低76.5%，而安慰剂只能使血脂水平降低17.6%。临床效益显著。COMPASS(NCT02300233)试验旨在评估沃蓝松对严重高甘油三酯血症(TG 500 mg/dL)患者的疗效。结果表明，沃蓝松还能显著降低患者的甘油三酯水平。接近开放标签(NCT02658175)的实验仍在进行中。在前两项试验的基础上，招募了一组患者来进一步评估沃蓝松对FCS患者的疗效和安全性。
不良反应：最常见的不良反应是那些会引起血小板减少、出血和注射部位疼痛、肿胀、瘙痒或青紫的反应。
APOC3靶点概述
家族性乳糜胸综合征(FCS)是一种由脂蛋白脂肪酶(LPL)功能受损引起的罕见遗传性疾病。FCS患者可能有严重的高甘油三酯血症(HTG)和由甘油三酯(TG)诱导的胰腺炎风险增加。据估计，全世界约有3000-5000名FCS患者，其中欧洲约有1000名。
C-(载脂蛋白C-(apoc 3)是载脂蛋白C家族中最丰富的一类。它是一种具有两个两亲性螺旋的小蛋白(79个氨基酸残基)，主要在肝脏中合成，是血清TG的关键调节剂。它是一种可交换载脂蛋白，存在于循环脂蛋白中，包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)，如乳糜微粒(CM)和极低密度脂蛋白(VLDL)。APOC3可抑制LPL，调节血浆TG水平，抑制肝脏脂肪酶活性，最终促进肝脏VLDL的组装和分泌。HTG与血浆APOC3水平密切相关，apoc 3可调节血浆TG。volanesorsen是一种反义寡核苷酸药物，通过减少APOC3的产生来达到治疗效果。
全球上市和临床研究的APOC3靶向药物
目前只有一种能作用于APOC3靶点的药物被批准上市。Volanesorsen是世界上第一个也是唯一一个治疗FCS的药物，它的批准上市是FCS治疗领域的里程碑。今年5月，美国FDA的专家委员会以12:8的投票结果支持Ionis Pharmaceuticals及其子公司Akcea研发的volanesorsen用于治疗家族性乳糜泻。没想到，8月27日，FDA发布了一份完整的回应函(CRL)，拒绝了沃兰索森的新药上市申请(NDA，)。就疗效而言，沃蓝松能有效降低血脂水平，临床效益显著。然而，FDA拒绝批准上市可能与血小板减少症的风险有关。综合两个关键的三期临床试验，APPROACH和COMPASS的数据，我们可以看到，使用沃蓝松确实会引起血小板减少。在APPROACH试验中，高达75%的患者正在使用volanesorsen，他们的血小板计数低于正常水平(140000/mm3)。
AK-APOCIII-LRX是一种与GalNAc3结合的反义寡核苷酸，目前正处于治疗高甘油三酯血症的II期临床试验阶段。它最初由Ionis Pharmaceuticals及其子公司Akcea Therapeutics开发，然后授权给诺华公司。2017年1月6日，诺华斥资16.6亿美元与Ionis旗下的Akcea签署合作项目，共同研发两种心血管药物AKCEA-APO(a)-LRx和AKCEA-APOCIII-LRx，丰富了其心血管产品线。
反义寡核苷酸概述
反义寡核苷酸(ASO)是指人工合成的短核酸片段(反义链片段)，能以互补碱基配对的方式与特定的DNA和RNA结合，并阻止其转录和翻译。
反义寡核苷酸作为药物比常规药物具有更高的特异性。首先，疾病的靶基因mRNA序列是已知的，因此很容易设计和合成特异性反义核酸。其次，反义寡核苷酸可以通过碱基配对的原理，特异性有效地与靶基因结合，从而调节基因表达。而天然的寡核苷酸很难进入细胞，一旦进入就容易被细胞内的核酸酶水解，很难直接用于治疗。因此，人们利用药物化学的原理和方法对天然寡核苷酸进行化学修饰，以满足治疗药物的要求。
化学改性主要包括三种方式。第一种方法是磷酸二酯键的修饰。磷原子是核酸酶的主要攻击位点，修饰后效果显著。磷的修饰包括巯基化、甲基化、氨化、酯化等，尤其是硫代磷酸寡核苷酸是最常用的。第二种方式是核糖的化学修饰，包括构型、1’取代、2’取代、3’-3’连接、5’-5’连接等。原理是核酸酶不能有效识别磷酸二酯键。第三种方法是碱基的化学修饰。碱基配对是反义核酸特异性识别和结合的分子基础。碱基的修饰必须保持其碱基配对的能力。其特异性抑制基因表达的关键在于碱基的序列，与易降解的磷酸和糖环组成的磷酸二酯键骨架无关。
Ionis企业研发管线
Ion，作为领先的反义寡核苷酸公司，目前其已获批上市的三个药物均在核糖的2’位进行了以核糖为中心的化学修饰(Volanesorsen，Inotersen，Nusinersen)。此外，已有20多个药物进入临床研究阶段，涵盖神经系统疾病、重大疾病、罕见病、心血管代谢疾病、肾病、癌症等领域。
除了上述用于治疗FCS的Volanesorsen药物外，Ionis公司还有另外两种获准上市的药物，即用于治疗甲状腺素家族性淀粉样变性的Inotersen和用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的Nusinersen。Nusinersen(商品名Spinraza)是美国生物技术巨头Biogen和Ionis公司联合开发的新药。今年2月25日，国家医药产品管理局正式批准百健和坤泰联合提交的Spinraza注射液上市申请，为国内脊肌萎缩症患者带来了一种有效的治疗选择。
药渡观点
Volanesorsen是世界上第一批反义寡核苷酸药物，也是唯一治疗家族性乳糜微粒综合征(FCS)的反义寡核苷酸药物。Volanesorsen和Akcea-APOCIII-LRx是由领先的反义寡核苷酸公司Ionis及其子公司Akcea开发的两种针对APOC3的小核酸药物。与传统的以蛋白质为靶点的药物相比，这类药物具有特异性高、适应症空间广的优点。
反义寡核苷酸药物适应症广泛，包括神经系统疾病、重大疾病、罕见病、心血管代谢疾病、肾病、癌症等。其中罕见病是应用最广泛的领域。由于我国人口基数大，目前估计我国有2000万罕见病患者，其潜在用户非常广泛。而国内罕见病的药物发展相对较慢，这个医药领域应该会逐渐引起本土企业的重视。
缩写：
FCS:家族性乳糜微粒血症综合征；家族性乳糜微粒症
LPL:脂蛋白脂酶；脂蛋白脂肪酶
TG:甘油三酯；甘油三酸酯
APOC3:载脂蛋白C-；载脂蛋白C-
HDL:高密度脂蛋白；高密度脂蛋白
LDL:低密度脂蛋白；低密度脂蛋白
VLDL:极低密度脂蛋白；极低密度脂蛋白
TRL:富含甘油三酯的脂蛋白；富含甘油三酯的脂蛋白
CM:乳糜微粒；乳糜微滴
ASO:反义寡核苷酸；反义寡核苷酸
SMA:脊髓肌肉萎缩；脊髓性肌萎缩
参考资料：
1.毒品交易数据库，
2.EMA，FDA，CFDA官方网站
3.Ionis和Biogen公司官方网站
4.吴菲，李可，于建新，等.反义寡核苷酸的化学修饰[J].中国药学杂志，2003，34(9):470-475。
5.Urban E，Noe C修饰的反义寡核苷酸[J].伊尔法马科，2003年，第58卷第3期：第243-258页。