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今天，德瑞克洛夫的博客谈到了一篇关于使用分子探针降解蛋白质的文章(doi: 10.1038/)。哈佛大学科学家发表的这篇文章使用一种叫做OPA的金属络合剂来抑制一种叫做RPN11的泛素酶，并表明这种化合物可以杀死对Velcade具有耐药性的多发性骨髓瘤细胞。RPN11是一种金属蛋白酶，所以OPA作为金属络合物抑制这种酶并不奇怪。抑制蛋白质降解也是杀死肿瘤细胞的一种机制，所以OPA能抗肿瘤也就不足为奇了。但问题是OPA的选择性不高。一方面作为药物不安全，另一方面也不能证明抑制RPN11就能抗癌。
药源解析
OPA是一种简单的联吡啶化合物。吡啶是许多过渡金属的有效配体。OPA含有两个空间距离合适的吡啶，刚性大，应该能与多种金属络合。选择性是药物化学中的一个重要概念。分子探针需要高选择性才能准确地将目标蛋白的活性与其生物学功能联系起来，候选药物需要高选择性才能避免意外毒性。所以OPA不能因为能抑制RPN11就宣称自己是RPN11的抑制剂，需要证明它不能抑制其他强度相近的蛋白质，否则可能会误导其他研究这种蛋白质的科学家。一个复合做一件事相对容易，难的是不能同时做错一件事。
识别选择性比测量目标活性困难得多，这是一个实际问题。因为只有一个目标蛋白，所以选择性是除了目标蛋白以外的所有其他蛋白，甚至是非蛋白生物大分子。通常的做法是首先测量同源蛋白质中探针化合物的选择性。一些蛋白质家族，如激酶，几乎每个成员都有测量方法，因此可以彻底定义家族内的选择性。但有些家庭的很多成员没有测量方法，只能选择一些有代表性的成员。完全测量家族外的蛋白质更加困难。通常选择一系列相对有代表性的蛋白质(约100个)，可以涵盖大多数常见的蛋白质家族。如果探针化合物与目标蛋白和这些蛋白的代表活性有显著差异(如大于30倍0)，则应视为合格的探针化合物。
当然，有一些技术可以鉴别一种化合物对整个蛋白质组的选择性。比如细胞内TSA理论上可以鉴定一个化合物的整体选择性，但目前这类技术还没有大规模使用。然而，一些特殊蛋白质的技术，如ABPP，现在已经成熟。今年，科学家利用这项技术找到了FAAH抑制剂BIA 10-2474的脱靶蛋白，该蛋白去年导致多人严重受伤。可想而知，要得到这些数据需要大量的投入，这对于很多科研人员来说是不现实的。所以文献中有很多选择性差或者不为人知的所谓分子探针。这些标有各种抑制剂的化合物并不能真实反映抑制目标蛋白的生物学后果。如果其他科学家用这种探针研究A蛋白在不同环境下的功能，只能得到不准确的结论。
因为新药在其中有很多利益，厂商有动力严格控制整体性质，当然也包括选择性。但也有很多选择性差的药物，如早期中枢神经系统药物、电流激酶抑制剂等。一些低选择性药物在临床上也表现出利大于弊，因此有人主张多靶点作为药物开发策略。但实际上，将选择性差的候选药物研发成药物的成功率更低，风险更高，尤其是临床后期罕见的严重副作用，对生产厂家和患者都是致命的。生物大分子的选择性优于小分子，这也是大分子取代小分子成为主流的主要原因之一。