给药系统是精准医学的圣杯，旨在减少药物脱靶的副作用。然而，药物递送系统，如合成纳米载体或脂质纳米颗粒，在防止对载体和以受控方式释放药物的机制的不必要免疫反应方面继续遇到挑战。
最近的研究表明，我们体内最丰富的细胞：血细胞可能是一个更好的选择，其中尤其是红细胞和血小板在这一领域显示出良好的前景。与我们的大多数细胞不同，它们不携带遗传物质，这使得它们不太可能受到免疫系统的攻击。
此外，血细胞在血液中可以存活几天到几个月，红细胞平均存活4个月，这意味着它们可以长时间持续输送药物。最后，血细胞可以很容易地从捐赠者身上提取，然后在装载药物后注射到患者体内。
红细胞药物递送
自20世纪70年代研究人员首次能够在红细胞中嵌入酶以来，红细胞也被称为红细胞，被用作治疗药物的载体。然而，在80年代和90年代，对输血传播疾病(如艾滋病)日益严格的检查减缓了这一领域的进展。最近，随着对细胞和基因治疗越来越感兴趣，生物技术研究人员和公司正在开发在红细胞中装载一系列治疗实体的方法。
目前，与红细胞治疗相关的公司的技术路径主要集中在两种方式：1)使用完整的红细胞直接装载药物；2)以干细胞为来源的工程红细胞负载药物。
随着干细胞和基因编辑技术的发展，干细胞衍生的工程红细胞技术发展迅速。通过在体外对造血干细胞进行重编程，然后用基因编辑技术将编码药物的目的基因导入造血干细胞，再进行培养、分化和成熟，就可以直接产生负载药物的红细胞。美国临床红细胞治疗公司Rubius Therapeutics是这项技术的先驱。
Rubius目前专注于癌症和自身免疫性疾病。其主要候选产品是RTX-240，用于治疗复发性/难治性急性髓细胞白血病和实体瘤。R&D管道中还有其他三种红细胞候选产品，即用于人乳头瘤病毒16阳性肿瘤的RTX-321 (RTX-aAPC)，用于实体肿瘤的RTX-224和用于1型糖尿病的RTX-T1D。
用完整红细胞直接装载药物的技术领域起步较早，全球约有7家企业有相对成熟的技术开发，其中EryDel、EryTech等公司的产品处于临床试验阶段。
ERY是一家意大利生物技术公司，使用人类成熟的红细胞来运送药物。其专有的平台技术是一个易于使用、快速和自动的程序，可以封装患者红细胞中的大分子和小分子，包括治疗性酶。随后，这些细胞被立即重新注射到患者体内，从而延长了它们在血液中的半衰期，降低了它们的免疫原性，并具有更好的耐受性和可预测的血管分布。
值得注意的是，目前用于治疗酶缺乏症的疗法通常会在体内引发免疫反应，从而降低酶的作用，并导致严重的副作用。ERY的技术平台还可以使用患者自身的红细胞来封装蛋白质，有望保护酶免受免疫反应的影响，发挥其预期的治疗效果，从而为罕见的酶缺乏症(未满足需求较高的领域)提供新的治疗方法。
目前EryDel有8种药物，主要致力于罕见病的研发。包括EE-TP(线粒体神经胃肠脑病)、Ery-PAL(苯丙酮尿症)、Ery-尿酸酶(顽固性痛风)、Ery-GAMT(胍基乙酸N-甲基转移酶缺乏症)等。
其中，将地塞米松磷酸钠加载到自体红细胞中治疗共济失调毛细血管扩张症的主导产品EryDex已进入三期临床(NCT02770807)。
另一家致力于红细胞疗法的公司是法国生物技术公司EryTech。虽然这家公司的专有ERYCAPS平台也使用渗透溶液将药物封装在红细胞中，但其药物开发管道的重点是癌症。
ERY针对市场上未满足的医疗需求开发了一系列候选产品。其中，主要的候选产品是Eryaspase，它由包裹在供体来源的红细胞中的L-天冬酰胺酶组成。主要针对癌细胞改变的天冬酰胺和谷氨酰胺代谢。
Tech的首席执行官吉尔贝恩解释说：我们的目标是将红细胞转化为制药厂，并剥夺癌细胞的天冬酰胺，这是一种重要的营养物质。在这项技术中，天冬酰胺酶被封装在红细胞中，红细胞天然具有主动泵，将天冬酰胺带入体内。一旦注射到血液中，红细胞将在大约3周的半衰期内循环，并将作为循环生物反应器长期降低天冬酰胺的水平。
Eryaspase处于二线胰腺癌治疗的III期临床阶段和三阴性乳腺癌治疗的II期临床阶段。
需要注意的是，虽然使用红细胞输送药物有很大的潜力，但也不是没有局限性。首先，用于装载药物的渗透休克可能会不可逆地损害某些细胞的细胞膜。其次，药物可能在到达靶点之前就将红细胞铺开，产生副作用。当然，很多新的方法解决了这些问题，但没有得到临床验证。这些措施包括在细胞表面装载药物以避免损伤细胞，在合成纳米载体上涂覆红细胞碎片以逃避免疫系统。
血小板药物载体
血小板的平均寿命是10天，它在血液中的循环时间没有红细胞长。然而，它们具有很高的存储容量，可以装载各种货物。血小板在人体血管系统中巡逻，以检测和修复泄漏的血管，这使它们成为靶向受损部位并释放内容物的理想候选物。
使用血小板的给药系统落后于红细胞，最先进的仍处于临床前开发阶段。然而，由于Plasfer、PlateletBio和Cellphire Therapeutics等公司的努力，它们正在迅速赶上。
Plasfer是一家处于临床前阶段的意大利生物制药公司。凭借以血小板为中心的科学知识，公司团队专注于细胞药物的生产，旨在治疗一系列医疗需求未得到满足的疾病。
Plasfe开发并获得专利的技术平台血小板转移技术(PTTTM)可以高效地设计人类和小鼠血小板，以非常高的效率转染遗传物质(mRNA、siRNA、microRNA、质粒DNA)和其他类型的分子。
Plasfer的血小板疗法由自体或异体血小板组成。这些血小板被设计成在其内部或细胞表面有效表达和递送不同种类的治疗分子。
同样，用血小板来输送药物也有很多好处：1)和红细胞一样，用血小板来输送药物可以避免免疫系统的攻击；2)血小板也可以以类似于合成纳米颗粒的较小形式输送药物；3)由于血小板对某些类型的组织、癌症、伤口和病原体具有天然归巢作用，因此可以减少细胞治疗的脱靶效应；4)除了创伤和癌症，这项技术还可以应用于再生医学和心血管疾病。
但是有两个潜在的问题需要注意。首先，由于血小板在血凝块形成中的作用，它们具有引起过度凝血或使应该治疗的疾病进一步恶化的风险(例如某种形式的血液癌症)。其次，给血小板装载药物可能会缩短血小板的寿命。
其他血细胞和优秀载体
白细胞也是用于药物递送的候选细胞。它们具有粘附性，可以粘附在血管壁上，对癌症和炎症部位具有固有的归巢能力，可以使药物输送更加准确。然而，这种递送方法的商业可行性仍然是一个遥远的目标，因为在提取白细胞时，批次之间存在许多差异。作为一种替代方案，研究人员正试图用来自白细胞的成分来涂覆纳米载体。
在白细胞的类型中，中性粒细胞和单核细胞在药物递送中特别有用。作为免疫系统的第一反应者，中性粒细胞是最先到达炎症部位的细胞。
2021年7月31日，沈阳药科大学的研究人员在《Acta Biometeria》上发表文章，展示了他们以中性粒细胞和单核细胞(N/Ms)为载体构建的药物传递平台。该平台将合成的唾液酸-硬脂酸偶联物与N/Ms特异性结合，修饰脂质体表阿霉素表面，通过循环N/Ms增强脂质体的内吞作用，负载脂质体表阿霉素的N/Ms仍能保持其固有的对肿瘤的趋化性。
在荷瘤小鼠中，与其他制剂相比，脂质体表阿霉素显著提高了肿瘤靶向效率和治疗效果，甚至根除了肿瘤，因为含有脂质体表阿霉素的N/Ms具有肿瘤聚集和抑制作用。
本研究表明，N/Ms作为一种药物传递载体，具有很大的临床应用潜力。
小结
不可否认的是，无论是哪种血细胞，利用患者自身的血细胞作为药物载体，目前还仅限于小规模使用。像其他形式的细胞治疗一样，基于血细胞的治疗的商业化面临一些重大挑战，包括扩大生产和长期储存。预计用供体细胞制成的斑点疗法将来可能解决其中的一些问题。
注：原文已删除。
参考资料：
1#血细胞：药物输送的未来
2#丁俊强等.唾液酸缀合物修饰的脂质体使表柔比星能够通过中性粒细胞/单核细胞浸润进行肿瘤归巢，用于肿瘤治疗。生物材料学报。(2021)
3#红细胞疗法异军突起！国外先锋公司Rubius宣布抗癌证据阳性，国内龙头公司再获1亿元融资。
4#各公司官方网站