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2020年c-Met抑制剂进入收获期！继上市药物克唑替尼和卡波替尼的多靶点开发后，默沙东研发的高选择性c-Met抑制剂替泊替尼和诺华研发的高选择性c-Met抑制剂Capmatinib分别于2020年上半年在日本和美国获批上市！与此同时，国内针对该靶点的药物已经有数十种在临床上研发出来，其中伏立替尼已经研发到NDA阶段！c-Met在肿瘤领域的治疗价值将在临床上得到更全面的验证。
1、c-Met/HGF靶点介绍
由原癌基因Met编码的C-Met(细胞-间质上皮转化因子)是一种高结合性受体酪氨酸激酶，属于RON亚家族，是肝细胞生长因子(HGF)唯一已知的受体。在占肺癌80%-85%的NSCLC中，3%-5%的患者会出现MET基因扩增或外显子14突变。
这里对以上两个概念进行解释：MET14外显子的突变，即MET 14外显子编码部分JM结构域Y1003与c-CblE3泛素连接酶结合位点的缺失，导致泛素化降低，MET持续激活；2)MET基因扩增，即MET拷贝数扩增，包括整个染色体的复制和局部基因的复制。药物研发也是围绕以上两点。
图1.1:C-Met及其配体HGF的结构域特征
(来源：自然评论|临床肿瘤学)
HGF与c-Met胞外结构域结合后，会诱导c-Met磷酸化，在C端多功能区募集多种细胞因子，如GAB1(生长因子受体结合蛋白-1)、GAB2等，进一步吸引SHP2、PI3K等分子在此结合，从而激活RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT通路等，从而调节细胞的生长。
图1.2: C-Met/HGF激活途径和一些抑制剂
(图片来源：癌症治疗综述。)
2、全球药物开发统计
根据数据库查询，目前市场上有四种药物用于c-Met/HGF靶点的开发，分别是2011年的克唑替尼、2012年的卡波替尼、2020年上半年的卡泊替尼和替泊替尼，其适应症主要为非小细胞肺癌。其中克唑替尼和卡波替尼是多靶点药物，最初上市并不是以c-Met为靶点，而卡普替尼和替泊替尼是相对不折不扣的高选择性c-Met抑制剂！
NDA阶段的药物主要是维替尼，由国内药企和记黄埔研发，2011年授权给AZ全球开发，非常值得关注。
值得一提的是三期临床品种，主要是Tivantinib、Refanalin和Sitravatinib。Refanalin并非抗肿瘤药物，其适应症为“移植后功能恢复延迟”，这在一定程度上为c-Met抑制剂的研发增加了一个重要的研究方向。
II /I期临床代表药物50种，此处不再赘述。
表2.1:全球c-Met抑制剂数据统计(临床分期III期)
3、国内药物开发统计
如前所述，target c-Met在中国发展最快的是由和记黄埔研发的Volitinib。早些年，阿斯利康被授权进行全球药物开发。现已进入NDA期，其适应症被提出为非小细胞肺癌。
目前有4个二期品种，分别是上海绿谷/上海药研所的古美替尼、四川恒康集团的博里替尼、东阳广药的宁格替尼、AL-2846；来自郑达天晴。对于这四个品种，临床适应症在非小细胞肺癌的基础上扩展到胶质瘤、肾癌、肝癌、前列腺癌、甲状腺癌等领域。
但是进入一期临床的品种有十多个。具体品种见下表。
表3.1:c-Met抑制剂在中国的发展统计
4、国内外c-Met抑制剂代表药物介绍
FDA批准的高选择性c-Met抑制剂——Capmatinib
2020年5月，FDA批准诺华公司的c-MET抑制剂Tabrecta(capmatinib)上市，用于治疗METEX 14突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，包括新治疗患者和已治疗患者的一线治疗。
Tabrecta是第一个也是唯一一个FDA批准的治疗METex14突变转移性NSCLC的药物！如上所述，METex14突变的晚期NSCLC是一种预后不良的肺癌，目前还没有确定的治疗方案。在美国，大约4000-5000名患者被诊断患有METex14转移性NSCLC每年；该品种的上市无疑极大地满足了这一临床需求！
图4.1:Capmatinib对某些人激酶和突变激酶的选择性(来源：FDA官网信息)
国内NDA品种——沃利替尼
和记黄埔研发的伏替尼是一种高选择性c-Met抑制剂(nM级)，通过结构优化大大改善了c-Met抑制剂的肾毒性问题；目前临床上除了以非小细胞肺癌为主要适应症外，还发展了肾细胞癌(期)、结直肠癌(期)、胃癌(期)、前列腺癌(期)。临床应用至今已近8年；并且在2011年授权给AZ共同开发，AZ开发这个品种也广为流传！
表4.1:volu nib全球临床试验注册信息
5、小结
综上所述，是当前全球c-Met抑制剂的主要发展统计。2020年上半年获批的两种c-Met抑制剂无疑将对该领域药物产生里程碑式的影响。靶c-Met对肿瘤领域有多重要很快就知道了！而高选择性靶向药物的开发进一步证明了该领域药物的成熟。随着后续药物在临床过程中对这一目标的不断验证，相信这一领域的临床需求将得到极大满足。但在国内市场上还没有这种靶点药物的环境下，无论是药企还是患者，都迫切需要c-Met抑制剂的快速发展，以解决临床需求得不到满足！
参考资料：
1.自然评论|临床肿瘤学。doi:10.1038/
2.以HGF/MET为轴心的癌症治疗：耐药性的挑战和改进的机会[J].细胞和发育生物学前沿，2020，8。
3.MET抑制剂靶向治疗EGFR TKI耐药肺癌[J].血液学杂志，2019，12(1): 63。
4.MET癌基因在癌症中的已知和新的作用：靶向治疗的连贯方法[J]。《自然评论癌症》，2018，18(6): 341-358。
5.欧洲药物化学杂志。DOI: 10.1016/
6.癌症治疗评论。
7.新港/制药项目日期
8.FDA官方网站