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25日，Puma Biotechnology宣布EMA的CHMP委员会对其EGFR/HER2双抑制剂Neratinib作为HER2阳性乳腺癌患者手术后维持疗法在欧洲的上市申请持否定态度，这意味着这个委员会在今年二月的投票将对Puma十分不利。该委员会认为这个产品的唯一三期临床ExteNET未能显示收益大于风险，第二年、第五年的转移性恶化数据临床意义不大。受此消息影响今天Puma股票下滑近30%。
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这个意向虽然不是拒绝Nera的上市申请，但Puma需要提供更多证据才能获得欧洲市场，这至少要延迟Nera在欧洲的上市、当然也可能彻底断了这条路。如果Nera欧洲上市被拒，这个产品在其它地区的销售可能也会受到不利影响。Neratinib是一款口服、不可逆EGFR/HER2双抑制剂，和葛兰素史克的拉帕替尼（lapatinib）的化学结构类似、靶点相同。所以拉帕替尼在史上最大乳腺癌临床试验ALTTO彻底失败而ExteNET却在同样人群达到一级终点有点令人意外，虽然两个试验设计有细微区别。
Neratinib由惠氏/辉瑞研发，在2011年被Puma收购，开始了过山车般的开发历程。2014年Puma首次公布ExteNet顶层数据，宣布Nera降低26%手术后复发风险，其股票几分钟内从60几涨到270。投资者后来发现因这类患者进展缓慢、受益患者绝对数目不大，只有~1%多一点病人受益。而Nera腹泻副作用远超过其它类似抗癌药物，95%以上患者有腹泻、40%发生至少一次3级腹泻、17%患者因此退出试验。亚组分析显示ER+/HER+患者收益远大于ER-患者，所以很多专家认为Nera的有限疗效来自ER+/HER+人群。去年五月专家组以12：4支持Nera上市，去年7月FDA批准该药上市、并给出最慷慨标签，既没有ER阳性限制，也没有黑框警告。
Nera最大的竞争对手是罗氏的HER2/HER3二聚抑制剂Perjeta。Perjeta去年年底也被FDA批准用于HER2阳性患者术后维持疗法，EMA今年将对Perjeta在欧洲的上市申请做出决定。Perjeta不仅安全性比Nera好，而且曾在转移乳腺癌大比分击败标准疗法，创晚期癌症延长生存期记录。而Nera在转移乳腺癌的NEFERTT试验中错过一级终点，所以疗效的可靠性也是Perjeta占优。但Perjeta的绝对收益比Nera还低，去年ASCO公布的Aphinity详细结果显示赫赛汀/化疗组合中加入Perjeta跟踪三年进展风险仅下降19%。Perjeta虽然有望作为HER2阳性乳腺癌全程用药，但作为维持疗法相对薄弱。
所以Nera和Perjeta的疗效都不尽人意，而且价格都在每年10万美元以上，即使批准上市市场吸收也是问题。现在免疫疗法和CDK4/6抑制剂都已经开始进入HER2阳性乳腺癌的临床开发，PARP抑制剂以后进入HER阳性也有可能。另外还有一些在研产品准备进入这个领域，Nera可谓前无去路、后有追兵。Puma今天股票已经跌到ExteNet公布前的65美元，日子确实不太好过。
