万春药业(BeyondSpring)在2018年的ASCO-SITC临床肿瘤免疫学研讨会上，公开了其主要药物Plinabulin（普那布林）多项研究的积极数据。研究结果显示，该药物可用于预防与化疗相关的中性粒细胞减少症，并且即将进入3期临床试验。此外，万春药业还宣布了一项Plinabulin与其他肿瘤免疫（IO）药物联用的广泛计划。
中性粒细胞是一种白细胞，是抵抗感染的主要手段。许多类型的细胞毒性化学疗法杀死所有快速分裂的细胞，包括肿瘤细胞，还有健康的白细胞。中性粒细胞减少的发生率在很大程度上取决于化疗的种类、疾病和患者的背景，影响着7％到65％的接受化疗的患者。大多数化疗引起的中性粒细胞减少症病例发生在药物治疗的第一周期，在10％至20％的患者中导致进一步给药的延迟、减低化疗剂量或化疗提前终止。中性粒细胞减少症患者更容易受到细菌感染，如果不及时就医，可能会对生命构成威胁。大约20％的严重中性粒细胞减少症患者发生严重的细菌感染。不幸的是，这些感染的最初迹象可能难以检测，因为缺乏免疫应答的患者不会显示感染的常见征兆，如炎症或发热。每年有超过6万名患者因中性粒细胞减少性发热而住院，这往往会导致中性粒细胞减少症患者的严重感染。自1988年以来，只有G-CSF被批准用于预防中性粒细胞减少。由于其副作用（如骨疼痛）以及作为生物药物的高成本，使其使用受到限制，仅用于约20％的患者。
Plinabulin是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF-H1）激活剂，它能够破坏细胞骨架中的微管网络并释放GEF-H1。该过程激活下游信号转导途径，导致蛋白质c-Jun的活化。激活的c-Jun进入树突状细胞的细胞核，上调免疫相关基因，进而激活一系列相关基因，促进树突细胞（DC）成熟、T细胞活化和预防中性粒细胞减少。此外，Plinabulin还是一种非G-CSF剂，通过逆转由多西紫杉醇诱导的骨髓中嗜中性粒细胞的阻断形成，维持中性粒细胞水平在正常范围内，以一个不同于G-CSF的机制防止CIN。临床前研究中已经显示，Plinabulin可防止由不同抗肿瘤机制的化疗药物引起的中性粒细胞减少。
预防多西紫杉醇（Docetaxel）化疗诱导中性粒细胞减少症的全球2/3期临床试验（研究105）研究共募集了55例晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。其中2期临床试验部分证明，Plinabulin（20毫克/平方米）与Neulasta相比，对严重中性粒细胞减少症的持续时间（DSN）非常相似，4级中性粒细胞减少的发生率几乎相同（15%比14%）。此外，2期临床确定推荐3期试验剂量（RP3D）的主要目标也已经实现，研究将在多西紫杉醇使用30分钟后，单剂量使用20毫克/平方米Plinabulin。Plinabulin目前已经开始准备进入研究105的3期临床实验部分。
此外，万春药业宣布将启动一个三联肿瘤免疫学的广泛计划，包括了两种类型的三联组合。第一个组合为PD-1抑制剂/CTLA-4抑制剂/Plinabulin，第二个为PD-1抑制剂/化疗/Plinabulin。万春药业还展出了Plinabulin与Nivolumab联合治疗NSCLC的1期临床安全性数据。该公司展示了与多西紫杉醇联合使用时，Plinabulin的免疫增强作用，显示出延长的缓解持续时间（DoR）。Plinabulin还有可能做为一种PDE4抑制剂，用于治疗炎症性疾病如湿疹，牛皮癣和慢性阻塞性肺病（COPD），该药物与检查点抑制剂观察到的与免疫相关不良事件（IR-AEs）相似。
万春药业的两项嗜中性粒细胞减少症试验的首席研究员Douglas Blayney博士说：这个数据对于万春药业来说非常有希望，因为这是与Neulasta的第一次头对头比较，显示了Plinabulin和Neulasta非常相似的4级中性粒细胞减少发生率和DSN。
万春药业的首席执行官黄岚博士总结说：我们对Plinabulin的稳定数据感到非常鼓舞，这为推进Plinabulin作为多种适应症的平台药物提供了有力的依据。该药物针对的CIN适应症使我们在大型全球市场上有了一个接近市场的肿瘤药物机会。我们预计三联IO组合将在此后巩固我们作为肿瘤领域关键参与者的地位。
我们希望这款药物能够在3期临床试验中顺利进行，也在和其他肿瘤免疫药物的联用中继续取得进展，为患者们带来改变生命的新疗法。
参考资料：
[1] BeyondSpring Presents Promising Data for Lead Asset Plinabulin at 2018 ASCO-SITC Clinical Immuno-Oncology Symposium
[2] BeyondSpring官网
[3] 药明康德微信公众号 -万春药业新药Plinabulin2期临床结果积极，防止化疗副作用
