在社会各界人士的共同努力下，近年来人类在肝炎的治疗方面取得了可喜的进展。2013年，丙肝重磅新药索伐地(sofosbuvir)问世，彻底改变了丙肝的治疗方式；去年，吉利德科学公司(Gilead Sciences)的新药Epclusa获批上市，成为首个治疗所有六种亚型丙肝的创新疗法；上周，吉利德科学公司的另一种新药Vosevi也获得了美国FDA的批准，针对的是那些接受过索非布韦或NS5A抑制剂治疗的患者。
这就像是当前肝炎治疗领域的一个缩影。丙肝治疗的种种进展，让人们“治愈”了丙肝.然而，对于乙肝，人们取得的进展仍然非常有限。考虑到世界上有2.57亿乙肝患者，如果创新疗法到来，这些患者的生活质量可以早一天得到改善。
今年7月28日是“世界肝炎日”，主题是“消灭肝炎”。值此世界肝炎日之际，我们向您发送一份R&D正在研发的新型乙型肝炎药物清单，并期待在这一疾病领域早日取得突破。
1.核酸类新药
这些新药由siRNA(沉默RNA)组成，可以直接干扰和破坏病毒RNA，从而达到治疗效果。
新药名称：ARB-1467
R&D公司：杨梅生物制药
临床阶段：第2阶段
ARB-1467是一种RNAi疗法，可以针对所有四种乙肝转录本。在临床前试验中，这种新药可以降低所有病毒抗原水平，以及乙肝病毒的共价闭环DNA(cccDNA)和其他DNA水平。在2期临床试验中，研究人员发现，单次治疗可以显著降低血清中乙肝表面抗原(HBsAg)的水平，而多次治疗可以产生额外的效果。
新药名称：ARB-1740
R&D公司：杨梅生物制药
临床阶段：第2阶段
ARB-1740使用与ARB-1467相同的脂质纳米粒递送技术，但不同的是它使用不同的RNAi触发分子。在临床前试验中，ARB-1740显示出更大的潜力。今年早些时候，这种新疗法进入了2期临床试验，预计数据将于今年下半年公布。
新药名称：ALN-HBV
R&D公司：艾尼拉姆制药公司
临床阶段：1/2阶段
ALN-HBV是一种针对乙肝病毒基因的RNAi疗法。以前的临床试验表明，它可以显著和永久地降低啮齿动物乙型肝炎模型中的HBsAg水平。目前正处于1/2期临床试验，探索该疗法的安全性和耐受性。
新药名称：Hepbarna(BB-HB-331)
R&D公司：Benitec生物制药公司
临床阶段：临床前
B-HB-331是由AAV vector提供的ddRNAi疗法。它有三种shRNA，可以针对乙肝病毒基因组中高度保守的序列，从而抑制病毒复制和病毒蛋白的产生，带来长期的治疗效果。临床前数据表明，这种疗法可以有效地降低人肝细胞和动物模型中血清中HBV DNA和HBsAg的水平。此外，乙肝病毒cccDNA水平也下降。
新药名称：月球HBV
R&D公司：大角星治疗公司
临床阶段：临床前
LUNAR-HBV是由Arcturus和JanssenPharmaceuticals公司联合开发的一种疗法，可以针对乙型肝炎病毒的所有转录物。去年，这种疗法报告了药代动力学分析的结果。
2.TDF前药
这种新药是改进的替诺福韦，进入肝细胞的能力有所提高。
新药名称：CMX 157
R&D公司：康泰威尔制药公司
临床阶段：第2阶段
CM157是替诺福韦的前药。它具有创新的肝脏靶向结构，使其在血液循环中的浓度降低，从而降低全身暴露和肾脏副作用的风险。其安全性和耐受性已在1期临床试验中得到验证。目前处于2期临床试验。3.乙肝病毒入侵抑制剂
这种新药可以干扰乙肝病毒进入肝细胞的过程。新药名称：Myrcludex B R&D公司：MYR有限公司临床阶段：2期
Myrcludex B是一种全新机制的新药，是由47个氨基酸组成的多肽。在乙肝侵入肝细胞的过程中，乙肝病毒表面的前S1蛋白和肝细胞表面的NTCP蛋白的结合是关键的一步。Myrcludex B还具有结合NTCP蛋白的能力，从而抑制乙肝病毒的入侵。在两个1期临床试验中，已经验证了新药的安全性和耐受性。目前，这种新药正处于2期临床试验阶段。
4.衣壳蛋白抑制剂
衣壳蛋白是用来保护HBV DNA的蛋白质外壳，这类新药可以干扰这种外壳的形成。
新药名称：Morphothiadin(GLS4，Murphy Sedin)
R&D公司：东阳光耀
临床分期：2/3期
Morphothiadin是基于拜耳公司Bay41-4109的化合物，通过结构优化和活性筛选获得。它有了一个全新的目标。能与乙肝病毒核心蛋白二聚体结合，干扰衣壳的组装及其功能，强烈抑制乙肝病毒的复制。去年，东阳广药在中国启动了这种新药的2/3期临床试验。
新药名称：NVR 3-778
R&D公司：诺维拉治疗公司
临床阶段：第一阶段
诺维拉的NVR 3-778可以诱导缺陷衣壳的组装，从而抑制乙肝病毒的复制。也有望与其他标准疗法相结合，为患者带来更好的治疗效果。目前其安全性已经在临床前试验中得到验证，正在进行1期临床试验。
新药名称：AIC 649
R&D公司：AiCuris
临床阶段：第一阶段
AIC 649是一种灭活的副痘病毒，它可以诱导免疫系统对该病毒产生更强的反应。在土拨鼠动物模型中，它显示出对乙型肝炎的有效治疗效果。目前，AiCuris正在1期临床试验中测试这种新药在患者中的效果。
新药名称：JNJ56136379
R&D公司：让桑科学
临床阶段：第一阶段
JNJ56136379是衣壳装配的调节剂，具有抑制乙型肝炎病毒复制的潜力。在1期临床试验中，其安全性、耐受性和药代动力学已得到验证。
新药名称：HBV CpAM
R&D公司：组装生物科学
临床阶段：第一阶段
CpAM是“核心蛋白变构修饰因子”的缩写，有望在病毒生命周期的几个关键节点调节核心蛋白。在临床前试验中，Assembly已经证明CpAM药物可以选择性抑制病毒抗原的产生。目前处于1期临床。
新药名称：AB-423
R&D公司：杨梅生物制药
临床阶段：第一阶段
B-423通过抑制核心蛋白的功能来抑制病毒复制。2016年，杨梅发表了AB-423的临床前数据。目前也已进入1期临床。Arbutus认为这种正在开发的新药是一个开始，他们将继续寻找衣壳组装的抑制剂。
5.HBsAg抑制剂
这种新药干扰乙肝病毒表面抗原的产生。这种抗原对于病毒进出肝细胞是必不可少的。
新药名称：Rep 2139和Rep 2165
R&D公司：复制器
临床阶段：第2阶段
Rep 2139是同类中第一个HBsAg抑制剂，它可以干扰形成亚病毒颗粒的生化过程。在动物实验和人体实验中，药物快速消除血液中的肝炎表面抗原，HBsAg水平的降低伴随着免疫系统抗感染能力的重建。
Rep 2165是额外设计的Rep 2139，在保持完全抗病毒活性的前提下，降解速度更快，从而减缓这种药物在肝脏的蓄积。在临床前试验中，其抗病毒能力与Rep2139相当。
新药名称：RO7020322(RG7834)
R&D公司：罗氏
临床阶段：第一阶段
目前，该药物的具体作用机制尚未公开。
6.反义分子
这些分子可以与病毒的mRNA结合，阻止它们进一步产生蛋白质。
新药名称：IONIS-HBVRx(GSK3228836)和Ionis-HBV LRX (GSK3389404)
R&D公司：Ionis制药公司/葛兰素史克公司(GSK)
临床阶段：第2阶段
这两种新药都是Ionis与GSK合作开发的。Is-HBV rx可以减少HBV病毒相关蛋白的产生，从而抑制病毒感染和复制。这种新药目前正在进行2期临床试验，以治疗新诊断的慢性乙型肝炎患者。离子HBV LRX有类似的机制，可以减少乙肝相关蛋白的产生。也是在2期临床试验阶段。
7.疫苗
这些新药能增强免疫力。
新药名称：GS 4774
R&D公司：全球免疫
临床阶段：第2阶段
GS 4774是一种正在研发中的疫苗，可以激活乙肝病毒的特异性T细胞免疫反应，减少乙肝病毒感染的细胞数量。这种疫苗含有与乙型肝炎病毒序列的融合蛋白。这一序列存在于所有四种主要的乙型肝炎病毒中。目前，这种疫苗正在进行2期临床试验。研究人员希望观察当它与TDF联合用于新诊断的乙型肝炎患者时，是否能取得比单独使用TDF更好的效果。
新药名称：INO-1800
R&D公司：伊诺维奥制药公司
临床阶段：第一阶段
INO-1800是一种多抗原疫苗，可以针对乙肝病毒的表面抗原和核心抗原。目前，Inovio正在与罗氏合作，推动其在1期临床阶段的开发。该试验的主要临床焦点是评估该疗法的安全性和耐受性。
新药名称：HB-110
R&D公司：东阿制药/基因工程
临床阶段：第一阶段
这种疫苗是由两家韩国公司带来的，一期试验已经完成。目前，我们没有关于这种疫苗的更多信息。
新药名称：TG1050
R&D公司：转基因
临床阶段：第一阶段
TG1050表达乙肝病毒抗原。以前的临床试验结果表明，这种疫苗有能力诱导强烈和持久的免疫反应。在1期临床试验中，其安全性得到确认，安全委员会建议其继续进行随访试验。新药名称：HepTcell R&D公司：Altimmune临床阶段：1期
HepTcell是一种全合成多肽，有望使免疫系统直接针对多种乙肝病毒。其设计可以有效激活T细胞的免疫反应，不受HLA的限制。目前处于1期临床阶段，对其安全性和耐受性进行评估。
新药名称：托米加瓦克斯HBV
R&D公司：TomegaVax(最近被Vir生物技术公司收购)
临床阶段：临床前
目前关于这种疫苗的信息不多。8.先天免疫防御通路
这些新药可以激活先天免疫系统。
新药名称：GS 9620
R&D公司：吉利德科学公司
临床阶段：第2阶段
GS 9620是一种口服TLR7激动剂。这些药物可以增强对病毒的特异性免疫反应，在疾病控制中发挥长期作用。这种药物也可以用来治疗其他病毒感染。
新药名称：RO6864018(RG7795，ANA773)
R&D公司：罗氏
临床阶段：第2阶段
口服后，这种新药可迅速转化为TLR7激动剂RO6871765，增强免疫力。在早期临床试验中，对RO6871765的安全性、耐受性和药代动力学进行了评估。目前，这种新药的2期临床试验正在准备中。
新药名称：SB9200
R&D公司：春天银行制药公司
临床阶段：第2阶段
SB9200有望治疗慢性乙肝感染，并具有清除乙肝表面抗原的能力。与直接抗病毒药物联合应用有望发挥更好的作用。
9.宿主作用通路
这种新药能诱导程序性细胞死亡。
新药名称：EYP001
R&D公司：恩约制药
临床阶段：第一阶段
EYP001具有特殊的FXR调节能力，有望减少cccDNA的储备，抑制其转录，清除病毒蛋白。毒理学研究表明EYP001是安全的。它处于1期临床阶段。加上现有的病毒聚合酶抑制剂，治疗6个月后有望治愈乙肝。
新药名称：CRV 431(CPI 431-32)
R&D公司：康泰威尔制药公司
临床阶段：临床前
CRV 431可以干扰乙肝病毒“劫持”的特定宿主机制，影响病毒的复制。考虑到这种新药影响病毒生命周期的许多关键节点，有望有效对抗所有乙肝亚型。目前，这种新药正在为临床试验的应用做准备。
我们祝愿这些正在研发的新药能够取得突破，早日攻克乙肝难关，为中国乃至全世界的患者送去福音。
参考资料：
[1] 2017年慢性肝炎药物管道
[2]各公司官方网站
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