Ionis Pharmaceuticals14日宣布，其在研靶向PCSK9的反义寡核苷酸（ASO）药物ION449，在1期临床试验中显著降低患者的PCSK9水平和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。而且，该公司公布的动物实验结果显示了口服给药的可能性。这些数据在今日的美国心脏协会（AHA）科学会议上公布。
PCSK9通过阻止LDL受体的循环利用，参与LDL-C水平的调节。遗传学研究表明，由于PCSK9功能降低导致LDL-C水平终生降低的个体心血管疾病风险大幅降低。
ION449（又名AZD8233）是一款皮下给药的在研ASO疗法，由Ionis和阿斯利康（AstraZeneca）合作开发。ION449结合了Ionis的新一代配体共轭反义（LICA）技术。在一项1期研究中，ION449单次皮下给药显示，在基线LDL-C水平为100-190 mg/dL之间的患者中，循环血浆PCSK9蛋白和LDL-C水平分别呈剂量依赖性降低，最高达到>90%和~70%。
▲Ionis的新一代配体共轭反义技术让ASO药物可以通过多种方法给药，送达到人体的多种器官和组织（图片来源：Ionis公司官网）
此外，在动物模型中进行的体内研究确立了ION449口服给药的可行性，其中一项在狗中进行的研究表明，ION449口服片剂给药28天后，肝脏生物利用度为7%。另一项在健康猴子中的研究发现，重复口服ION449片剂14天，可使LDL-C水平降低45-50%。
ION449的口服制剂目前正在健康志愿者中进行的1期临床试验中接受评估。
'心血管疾病仍然是全球死亡的主要原因，影响着数千万人。仍处于风险中的患者需要额外的治疗手段。这些研究的数据非常鼓舞人心，证明了ION449具有'best-in-class'降低LDL-C的潜力，用于治疗有心血管疾病风险的高胆固醇患者。'Ionis首席执行官Brett P. Monia博士说。
参考资料：
[1] Hordeaux et al., (2020). MicroRNA-mediated inhibition of transgene expression reduces dorsal root ganglion toxicity by AAV vectors in primates. Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aba9188
[2] Jim Wilson offers a safer solution to some of the industry's gene therapy woes. Retrieved November 12, 2020, from https://endpts.com/jim-wilson-offers-a-safer-solution-to-some-of-the-industrys-gene-therapy-woes/
[3] Researchers develop approach to prevent toxicity tied to neurological gene therapy. Retrieved November 12, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-11-approach-toxicity-tied-neurological-gene.html
