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据不完全统计，自1月23日武汉关闭以来，中国已有近120项针对COVID19新冠肺炎的中西医临床试验开展。今天，科技部生物中心宣布，氯喹这种古老的抗疟药在一系列临床指标上明显优于对照组，如严重率和肺部成像，因此将被纳入新版新冠肺炎治疗计划，但这些试验大多以失败告终。今天我们就来介绍一下最近十年临床失败的原因。
药源解析
在加速审批制度开始之前，新药要经过严格的临床试验上市，证明比标准疗法更安全、更有效或使用更方便，或者至少是安慰剂。新药的发展很长，但和职业联赛类似，可以分为常规赛和季后赛。虽然临床前期，一期，二期临床的总时间很长，但是可以算作常规赛，目的是筛选出真正有资格参加季后赛的球队。三期临床才是真正决定优劣的博弈。很明显，如果常规赛打得够规律，够严格，场次够多，真正优秀的球队会被选进季后赛。加速审批在一定程度上改变了这种格局，因为有些药物可以根据非对照试验的结果临时批准上市，然后在对照试验中验证其优势，这一点后面会讲到。
但如果常规赛打假，兴奋剂检测无效，或者赛季太短，实力不足的球队可能会被送进季后赛。这样球队未必能代表这个联赛的最高水平，它的实力会在常规的比赛环境中显露出来。去年，IDEA Pharma首席执行官迈克雷亚(Mike Rea)分析了2008年至2017年过去10年中失败的846项三期临床试验。结果显示，多达50%的三期临床试验因无法招募患者而失败，另有7%因商业原因而失败，只有18%因疗效不足而失败，9%因安全性差而失败。这与1998-2008年的失败分布有很大不同(57%为疗效，17%为安全性，22%为商业原因)。招不到病人的原因有很多。一个明显的原因是企业执行能力差，找不到足够的患者，但也有可能是厂家在立项时误判了疾病领域的社会需求。目前医药行业倾向于罕见病，因为患者少，很难招到人。通过AA列出的药物，因为患者不愿意冒险，所以分配到对照组。入群难是可以理解的。Sarepta的DMD药物Exodys51是这两个因素的结合。它已经上市三年了，尚未开始其三期临床试验。
但这些因素可能无法解释50%的高比例。更系统的原因可能是临床前期、一期、二期常规季节要求不严格，小动作不吹，尿检不及时。在第三阶段，它将反对标准疗法，但数据并不突出。病人没有动力去冒这个险，所以很难招。另外，赌博心理使得很多企业追求少数优质标的，却要有人输，第三期明显落后的企业可能会放弃，继续烧钱。去年，Rea做了另一项分析，发现只有少数企业在2014-2018年期间的新产品销售额超过了R&D投资。在此期间，下半区8家药企上市产品销售总额为555亿元，而R&D投资高达1866亿元，说明董果先生多。归根结底，最核心的原因是生产企业和患者对三期药物的价值缺乏信心。以前市场可以接受南国先生，所以这个问题没有表现出来。
虽然新冠肺炎III期临床患者参与的动机与上述情况完全相反，但最有希望的Redciclovir试验招募并不顺利。这个问题和其他三个阶段失败的主要原因是一样的。核心问题是我们对这个产品了解太少。目前，该药物在新冠肺炎只有一个发表的细胞学数据，没有交叉验证。不要提一个细胞数据，就是如果二期临床没有分支，没有别人重复，也不能全信。根据已知资料，这种药即使有效，也不会有特殊效果，最大可能是在特定人群中有一定疗效。然而，仍然缺乏关于这种药物的重要性质的直接和间接数据，例如有效剂量及其对不同阶段新冠肺炎氏病患者发病机理的影响。所以临床设计还得加上各种限制，保证不漏掉需要睁大眼睛才能看到的有限疗效信号。虽然像新冠肺炎这样的严重急症可以容忍更多的不确定性，但不确定性不可避免地使这种药物在III期束缚了自己，它让患者动了招募当今世界III期头号临床杀手的奶酪。