原文：蔡威
近年来，越来越多的证据表明，先天免疫和胆固醇代谢之间存在着重要的关系。被病毒感染后，巨噬细胞通过激活STING-TBK1-IRF3 DNA传感通路增强抗病毒基因的表达，包括I型干扰素(IFN-I)。IFN-I可通过IFN-I受体刺激胆固醇-25-羟化酶的表达，从而将胆固醇转化为25-羟基胆固醇(25-HC，可通过阻断病毒复制和进入来对抗多种病毒)，进一步降低细胞内胆固醇水平。这些发现表明，胆固醇代谢和IFN-I信号形成反馈环，共同控制病毒感染。然而，目前对于其他胆固醇相关代谢物或酶是否参与先天免疫以及它们如何调节信号转导的知识仍然有限。
近日，中国科学院分子细胞中心汪鸿雁研究组和上海大学卫滨实验室(原中国科学院中国科学院武汉病毒研究所)发现，针对巨噬细胞的胆固醇代谢酶7-脱氢胆固醇还原酶(DHCR7)，或添加天然中间胆固醇代谢物7-脱氢胆固醇(7-DHC)，可有效提高巨噬细胞产生IFN-等I型干扰素的能力。提高机体抵抗各种病毒感染的能力，包括水泡性口炎病毒(VSV)、单纯疱疹病毒I型(HSV-1)、甲型流感病毒(H1N1)、寨卡病毒(寨卡)等。相关研究结果发表在12月24日的Cell子期刊《免疫》(Immunization)[1]上。
图片：免疫[1]
肝脏是参与胆固醇生物合成和代谢的主要器官，它还含有常驻的库普弗细胞和大量浸润的巨噬细胞，以消灭入侵的病毒。为了寻找与抗病毒感染和胆固醇代谢相关的关键酶，研究人员筛选了乙肝或丙肝病毒感染的肝细胞癌(HCC)患者样本、VSV感染小鼠的肝组织和巨噬细胞，发现无论感染DNA病毒还是RNA病毒，DHCR7的表达都显著下降。
Dhr7是将7-DHC转化为胆固醇的关键酶，但尚不清楚dhr7如何调节先天免疫抗病毒感染的功能。经过一番探索，研究人员发现，敲除小鼠巨噬细胞的Dhcr7，或者用小分子抑制剂阻断DHCR7的酶活性，可以显著上调病毒感染介导的IFN-。
Dhcr7敲除的巨噬细胞在含有聚(I:C)(干扰素诱导剂)的培养基中用DNA和RNA病毒(包括SEV(仙台病毒)、VSV或HSV)培养或感染6小时后相应Ifnb mRNA的表达。图片：免疫[1]
通过小鼠和巨噬细胞实验，研究人员进一步验证了DHCR7的选择性抑制剂AY9944主要通过阻断DHCR7的活性来增加IFN-的产生。有趣的是，他们还发现，已被FDA批准用于抑制DHCR7酶活性并用于治疗乳腺癌的化疗药物他莫昔芬具有抑制VSV和ZIKV感染的新功能。
如上所述，由于DHCR7是将7-DHC转化为胆固醇的关键酶，DHCR7的缺乏或抑制可能导致7-DHC的积累和胆固醇的降低。那么，在这两个变量中，DHCR7影响IFN-产生的原因是谁呢？
DHCR7将7-DHC转化为胆固醇。图片：免疫[1]
为了回答这个问题，研究人员探索并揭示了潜在的机制：AKT3作为一种蛋白激酶，是7-DHC积累的关键下游效应子，可以通过病毒感染或IFN-I信号转导来诱导和表达。AKT3在静息巨噬细胞中的表达水平很低，病毒感染会促进AKT3的表达，而7-DHC的积累或添加会进一步增强病毒感染巨噬细胞中AKT3的激活。AKT3可直接与IRF3结合，增强IRF3在丝氨酸385位的磷酸化，进而促进IRF3二聚体的形成并转移到细胞核内，最终增强IFN-的产生。
作用机理示意图(左)和漫画科普图(右)——当外星恒星入侵地球时，地球表面的预警中心(7-DHC)向地球中心指挥部(IRF3)发出紧急信号(AKT3)，使地球卫士(IFN-)大量快速聚集并输送到宇宙中抵抗外星恒星。图片来源：中国科学院分子细胞中心官网
在明确机制后，研究人员通过小鼠实验测试了DHCR7抑制剂在体内抵抗RNA或DNA病毒感染的能力。结果显示AY9944处理导致7-DHC的显著积累和血清胆固醇的降低。随着血清IFN-浓度的升高，血清和肝脏中病毒载量的降低，VSV和H1N1病毒感染小鼠的体重减轻和肺损伤减轻，存活率明显提高。
DHCR7抑制剂AY9944的体内治疗可以保护小鼠免受各种病毒感染。(e)用致死剂量的VSV感染用AY9944预处理的野生型小鼠以检测存活率(n=5)。(f)在用半致死剂量的H1N1鼻感染后，用AY9944预处理的野生型小鼠的体重变化和存活率(n=8)。图片：免疫[1]
综上所述，本研究说明抑制DHCR7和添加天然产物7-DHC可以通过促进AKT3的活化来调节IFN-I的产生，增强抗病毒免疫。
该研究不仅提出了抗病毒治疗的关键胆固醇酶及其相关产物，还阐明了胆固醇如何产生免疫特异性靶向抗病毒信号转导通路，为抵抗新型或高致病性病毒感染提供了新的药物靶点。
汪鸿雁说：“我们希望这项研究将有助于开发对抗病毒感染的新策略。此外，用于治疗乳腺癌的化疗药物他莫昔芬也被FDA批准可以抑制DHCR7的酶活性。我们发现他莫昔芬还可以提高巨噬细胞抑制病毒感染的功能，我们希望未来可以结合临床数据和大量的动物实验来研究他莫昔芬是否有抗病毒感染的新用途。”
总结
领域：免疫学
杂志：豁免权
亮点：
1)中国科学院分子细胞中心汪鸿雁研究组与上海大学卫滨实验室(原中国科学院中国科学院武汉病毒研究所)合作发现，抑制DHCR7，加入天然产物7-DHC，可通过促进AKT3的活化，调节I型干扰素的产生，从而增强抗病毒免疫力。该研究不仅为抗新型或高致病性病毒感染提供了新的药物靶点，也为重编程胆固醇代谢调节天然免疫提供了新的见解。
2)研究还发现乳腺癌化疗药物三苯氧胺还能提高巨噬细胞抑制病毒感染的功能，为研究三苯氧胺是否有抗病毒感染的新用途奠定了基础。
相关论文：
[1]肖俊等以7-脱氢胆固醇还原酶为靶点，整合胆固醇代谢和IRF3激活来消除感染。免疫力(2019)。
参考资料：
1 #将大分子中的利胆代谢靶向精英病毒感染(来源：医学出版社)
2#汪鸿雁/魏斌合作揭示胆固醇代谢调节先天免疫和抗感染新机制‐细胞出版社对话科学家(来源：细胞出版社细胞科学)
