在乳腺癌治疗领域，近年来有一颗冉冉冉冉升起的“明星”，那就是细胞周期蛋白依赖激酶4和6(CDK4/6)抑制剂，因为它们的到来显著延长了无数乳腺癌患者的生存时间，被认为深刻改变了乳腺癌的治疗策略。虽然CDK4/6抑制剂是近几年才出名的，但科学家对它的研究其实可以追溯到上个世纪。早在2001年，三位在细胞周期调控研究中做出巨大贡献的科学家获得了诺贝尔生理学或医学奖。
目前全球已有三种CDK4/6抑制剂获批上市，市场表现非常强劲。根据企业财报，2019年，已获批上市的三种CDK4/6抑制剂销售额超过60亿美元。在中国，只有一种CDK4/6抑制剂获准上市，但已有十多种CDK4/6抑制剂进入临床阶段，其中一些已达到晚期开发阶段。
CDK4/6——癌细胞生长的加速器
在人体内，大多数细胞一直通过分裂繁殖下一代。细胞从一次分裂完成到下一次分裂结束的整个过程称为细胞周期。CDKs(细胞周期蛋白依赖性激酶)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的成员，在细胞周期调节中起重要作用。
在许多CDK中，细胞周期蛋白依赖激酶4和6(CDK4/6)目前被认为是驱动细胞分裂的关键调节因子。CDK4/6可以磷酸化视网膜母细胞瘤基因(Rb)，通过与一类叫做细胞周期蛋白D(cyclin D)的蛋白质结合释放转录因子E2F，从而促进细胞周期相关基因的转录，使细胞周期从DNA合成前期(G1期)进入DNA复制期(S1期)。
细胞周期和CDK4/6抑制的作用(图片来源，参考文献[1])
然而，一些癌细胞利用CDK4/6为自己繁殖。发现CDK4/6在许多癌细胞中过度表达，导致癌细胞分裂周期不受控制，无限增殖。然而，CDK4/6在不同癌细胞中的表达并不相同。例如，在激素受体阳性(HR+)和占乳腺癌70%左右的人表皮生长因子受体2(HER2-)的乳腺癌中，癌细胞的生长更依赖于CDK4/6。这些发现使得CDK4/6成为研究人员开发抗癌药物，尤其是HR+/her 2-乳腺癌药物的理想靶点。
2019年全球CDK4/6抑制剂销售额超60亿美元
截至目前，已有三种针对乳腺癌药物的CDK4/6抑制剂获准在全球上市，分别是辉瑞的Ibrance(palbociclib)、诺华的Kisqali(ribociclib)和礼来的Verzenio(abemaciclib)。Ibrance于2015年获批，是全球首个获批上市的CDK 4/6选择性抑制剂。三种药物批准的适应症主要是HR /HER2-晚期或转移性女性乳腺癌，FDA批准的只有Ibrance用于治疗HR /HER2-晚期或转移性男性乳腺癌。除了礼来的Verzenio可以单一药物治疗外，其他都需要内分泌治疗，因为内分泌治疗可以降低CDK4/6发挥功能所必需的“伴侣”Cyclin D的活性，两者结合可以达到“双剑合璧”的效果。
作为肿瘤靶向治疗领域的“新星”，CDK4/6抑制剂的市场表现并没有让人失望。根据这三家公司的2019年财务报告，三个获得批准的CDK4/6抑制剂去年创造了高达60.21亿美元的销售额。其中，辉瑞的Ibrance在上市四年多后，销售额仍实现了18.5%的同比增长，达到49.61亿美元，成为辉瑞业绩增长的主要动力之一。
诺华的Kisqali和礼来的Verzenio均于2017年获批上市，两药在2019年也实现了强劲增长：其中，Kisqali销售额达4.8亿美元，同比增长率为104%；Verzenio的销售额为5.797亿美元，同比增长率为127.3%。
这些优秀的数据证明了CDK4/6抗癌策略在临床上的巨大需求。
超十款CDK 4/6抑制剂在中国迈入临床
在中国，目前只有一种CDK 4/6抑制剂获准上市，即辉瑞公司的帕博昔布。艾欣于2018年8月获得中国国家医药产品监督管理局(NMPA)批准，与芳香化酶抑制剂联合用于治疗HR /HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌，作为绝经后妇女的初始内分泌治疗。
同时，国内已有十余种CDK 4/6抑制剂进入临床阶段。
部分CDK 4/6抑制剂在中国市场的研发现状(不含仿制药)
2020年，中国有望迎来第二个CDK 4/6抑制剂的获批。因为礼来公司abemaciclib电影的上市申请已于2019年11月被CDE受理，并于去年12月被列入优先审查，目前正在审核审批中，预计今年获批。CDE网站信息显示，阿贝麦西利布片已在国内获得三个临床隐含许可，适应症为——。适用于HR /HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女，应与芳香化酶抑制剂或氟维司群联合使用作为初始内分泌治疗，或用于以前接受过内分泌治疗的妇女。
此外，诺华的LEE011(ribociclib)在中国也已进入3期临床。中国药物临床试验注册信息及公司平台显示，一项包括中国患者在内的国际多中心III期临床研究正在进行中，旨在评价ribociclib联合内分泌治疗作为HR /HER2-早期乳腺癌患者辅助治疗的有效性和安全性。此外，诺华也在评估ribociclib联合SHP2抑制剂TNO155在特定晚期恶性肿瘤中的安全性和有效性。
除了上述进口的CDK 4/6抑制剂，国内本土企业研发的多种CDK 4/6抑制剂也已进入临床研究阶段，其中进展较快的恒瑞医药SHR6390已进入临床三期。SHR6390已在国内进行临床试验，涉及HR /HER2-复发性或转移性乳腺癌、黑色素瘤等适应症。目前，恒瑞医药正在进行两项3期临床研究，评估SHR6390联合芳香化酶抑制剂和氟维司群治疗HR /HER2晚期乳腺癌患者的疗效。
其他国产的CDK 4/6抑制剂大部分还处于1期临床阶段，其适应症主要是HR /HER2-乳腺癌、晚期实体瘤等。
小结
值得注意的是，在未来，CDK 4/6抑制剂在癌症治疗中的前景可能不仅限于乳腺癌。目前，研究人员还在探索CDK 4/6抑制剂对其他癌症的影响，包括复发性/转移性头颈部鳞状细胞癌、K-RAS突变的非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、黑色素瘤和其他晚期实体肿瘤。
我们希望研究人员能够在CDK 4/6抑制剂的研究方面取得更多进展，让更多患者从中受益。
参考数据
[1]北卡罗来纳州特纳，芬恩，b .奥利里(2016年)。用选择性CDK4/6抑制剂治疗癌症。自然评论临床肿瘤学。doi:10.1038/
[2]官网，国家医药产品管理局药品审评中心。从
[3]中国药物临床试验注册信息及公司平台。从
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