资本助力、人才回归、政策支持这可能是中国创新药企最好的时代。但国内新药研发行业已经慢慢认识到：授权引进的红利期可能已经不多，而相比扎堆已经热上加热的靶点新药开发，最终烧光耗尽投资者的钱，未来可能斜刺里杀出，成为Blockbuster的创新药到底在哪儿？值得每个创业者和投资者深思。
当你的朋友圈被拜锦鲤教刷屏的时候，你很难不去琢磨，我们所在行业有哪些锦鲤？自己会不会是幸运抓住它们尾巴的那一个人？
最近几年大热的本土的创新药企大都体现了这样一个特点：喜欢去别人家的池塘寻找锦鲤（license-in），更喜欢去曾经出过锦鲤的鱼群中反复踅摸（热门靶点研发），期待自己成为幸运的那一个，然而这样的方法真的奏效吗？
小黑鲫如何变成锦鲤
如果从最近一周的表现看，医药行业最炫目的锦鲤是哪条？PARP抑制剂绝对会位列其中。然而谁曾想到，几年之前，这还是一条谁都看不上的小黑鲫。
在刚刚结束的ESMO（欧洲肿瘤内科学会年会）上，PARP抑制剂可谓大放异彩。
10月23日，阿斯利康与默沙东联合公布了PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib）在卵巢癌中III期试验的详细结果，与安慰剂组相比，奥拉帕利组的无进展生存期实现了具有明显的统计学意义与临床意义的改善，疾病进展或死亡风险降低了70%。用原诺华癌症新药开发部资深研究员、科普作家李治中（菠萝因子）的话说结果非常惊艳！在晚期卵巢癌中闻所未闻。毫无疑问是革命性的突破。
另外一家PARP抑制剂研发药企Clovis则在ESMO上则公布了Rubraca在前列腺癌的治疗数据：在治疗携带BRCA1/2基因突变的前列腺癌患者的2期临床试验中，获得的积极结果。试验结果表明，接受Rubraca治疗的患者的确认客观缓解率（ORR）达到44%。这也不难理解为什么美国FDA刚刚在10月2日授予Rubraca治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）突破性疗法认定。
Endpoints预测，如果这样的数据保持不变，Clovis将会获得FDA对前列腺癌的加速审批，并在2019年底前获批新的适应症。有投行人士估计，这一适应症在美国的高峰销售价值将达到5.8亿美元。 。
10月17日，美国FDA宣布，批准辉瑞（Pfizer）公司的PARP抑制剂Talzenna（talazoparib）上市，用以治疗携带生殖系BRCA突变（有害或怀疑有害），HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。这是迄今为止，FDA批准的第4款PARP抑制剂。在2016年辉瑞140亿美元收购Medivation的交易中，talazoparib就被认为是辉瑞掏钱包的一个重要原因。
10月22日，再鼎医药宣布其PARP抑制剂ZL-2306（Niraparib，则乐）在香港获批，用于所有铂敏感复发卵巢癌患者、无论 BRCA 是否突变的维持治疗。再鼎医药称该产品有望于2018年第四季度在香港正式上市。
谁曾想到，PARP这个上世纪60年代就被发现的DNA修复酶，十年不到之前，还是一个被大型药企弃如敝履的靶点。
2011年末，阿斯利康面对奥拉帕利一项针对卵巢癌患者的II期临床试验失败，还宣布选择停止该适应症的开发。因为当时的数据显示虽然奥拉帕利虽然能够延缓卵巢癌患者疾病进展，但无法延长患者生存期。辉瑞将自家的Rucaparib卖给了Clovis ，而默沙东也在2012年将Niraparib卖给了Tesaro，由于存在太多的不确定性，大多数制药公司甚至不太愿意再启动新的临床研究。
现在，这两款PARP抑制剂的成功开发上市直接成就了Clovis和Tesaro一度接近百亿美元的市值。世间的奇妙之处就在于此：被大鱼塘抛弃的小黑鲫在小水塘里最终长成了锦鲤。
简单授权引进的模式不会持续
这可能也会给近年来如雨后春笋般涌现的中国创新药企和投资机构一点启示。相比扎堆已经热上加热的靶点新药开发，烧光耗尽投资者的钱，未来可能斜刺里杀出，成为Blockbuster的创新药到底在哪儿？
在近日举办的中美生物医药创新与资本高峰对话上，医药魔方CEO蒋建华披露了一组数据：中国创新药现阶段的研发特点显示，与全球创新药研发相对分散的靶点分布不同，中国企业疾病和靶点集中度非常高，三分之一的在研药物集中在前十的热门靶点。如PD1/PD-L1、CD19等热门靶点中国占全球的比例已经超过50%，有明显的过热现象。而且中国的在研靶点以追随为主，主要为国外已有的上市产品的靶点。
如果从商业化角度看，今年国内热门的Top20靶点国外都已经进入了市场，即便如此，除了H1受体等靶点国内暂无临床申请外，其他热门靶点都有国内企业的研发身影。
以PARP抑制剂中国企业的研发进展来看，国内共有10家企业参与PARP抑制剂新药研发。除了今年6月已经获批上市的阿斯利康的奥拉帕利外，只有2款处于Ⅲ期临床阶段，其余八款都是处于Ⅱ期临床甚至临床前研究阶段，很难想象数年之后这些新药上市后面对的是怎样一个已经被瓜分殆尽的市场。
即使这样，如果对比一下目前几乎已经妇孺皆知的PD-1，这已经算是一个比较好的状况了。
据国家药品审评中心化药临床一部部长杨志敏此前曾经介绍，截至2018年6月25日，中国共有193项PD-1试验在Clinical trials登记开展，全球研发热度仅次于美国。今年年诺贝尔生理学或医学奖颁发给了肿瘤免疫治疗的基础研究更是加大了这一产业的热度。一位投资人对健康点表示：感觉如今一家药企不说自己在做免疫治疗都不好意思去见投资人。
奥博亚洲(OrbiMed Asia)的创始合伙人王健就对健康点表示：简单的授权引进（license-in）将不再是中国生物技术公司主流的成功模式。
王健认为，在过去，仅仅做license-in的那些本土药企，如果能对产品和技术有正确的判断，并能谈判出有利的价格和条款，还是可以很成功的。但未来，简单引进将无法支撑大的优秀公司，引进的技术必须和自主创新能力有机地结合，没有附加价值的简单中间人会逐渐被淘汰。
今年7月，国家药品监督管理局发布《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》，对境外临床试验数据的的技术要求和接受程度做出明确规定。在境外开展仿制药研发，具备完整可评价的生物等效性数据的，也可用于注册申请。对于迫切等待国外药品的患者而言，显然是一个福音。但对过去大量涌现的license-in公司来说，则是一个明确的信号：授权引进的红利期可能已经不多了。
杏泽资本的管理合伙人兼首席投资官强静也深有体会：我们现在很多企业去买一个me worse，站在此刻的角度考虑，有市场空间。但是花三年时间做好临床上市，别人新一代的产品已经上市了。现在新产品从美国到中国也就一年。这让我们只能选择打价格战，可是人家现在也会选择立刻降价进医保，那我们还怎么竞争？我们有时候输在了起跑线上，没有抬起头看世界的格局是什么样。当你还在池塘的鱼苗里踅摸未来的锦鲤，别人家的锦鲤已经大鱼生小鱼了。
通和毓承资本合伙人华尔东认为，中国的创新药企必须坚持长期基础研究，不为市场投资节奏所左右。尽可能往上游走。
王健直言，中国的生物医药创新需要逃离热点。我的本能是逃离热点。我反感热点，因为一旦成为报章媒体普遍热议的所谓热点，就很容易导致投资人扎堆投资，创业者扎堆创业。如共享单车在一两年前曾经五彩缤纷，遍地都是，后来多家纷纷倒闭。如今成为热点的PD-1、CAR-T疗法，分别有一百多家中国公司在做，问题不仅是数量，而是它们同质化太强，如多数CAR-T疗法结构雷同，没有自己的IP，适应症也差不多。
资本助力、人才回归、政策支持这可能是中国创新药企最好的时代，但是繁荣之下危机并不难看到。就在10月22日，STAT刊登了一篇文章，讨论中国是否准备好迎接癌症治疗的革命？
文章指出，虽然源源不断的授权引进和本土研发让药企和投资者都亢奋不已，但这些肿瘤新药最后到达患者端的成果依然不容乐观。文章引用了一份9月份发表的真实世界研究数据显示，中国北方只有42%的肺癌患者接受了EGFR检测。在下级医院接受治疗的农村低收入患者接受检测的可能性明显较小。薄弱的病理诊断、参差不齐的临床路径让源源不断涌现的me too、me better甚至me best依然无法真正惠及临床患者。