肺癌是全球癌症死亡的主要原因之一，其中约85%为非小细胞肺癌(NSCLC)。近年来，随着PD-1抑制剂的发展，许多转移性肺癌患者获得了新的治疗方法。然而，大多数患者仍然对免疫检查点抑制剂没有反应。其中一个重要原因是，很多患者的肿瘤是所谓的“冷”肿瘤，这些肿瘤附近几乎没有活化的抗癌T细胞。免疫检查点抑制剂的作用是解除PD-1介导的T细胞免疫抑制。如果没有T细胞，就没有免疫检查点抑制剂的“位置”。
近日，发表在《自然医学》杂志上的一项研究表明，利用肺癌患者自身的免疫细胞作为细胞疗法，可能会使一些对PD-1抑制剂没有反应的NSCLC患者获得持久的缓解。在这项概念验证的临床试验中，两名患者的肿瘤完全消失，缓解期持续了一年半以上。
肿瘤浸润淋巴细胞疗法：壮大抗肿瘤“士兵”
肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)是离开血液循环并迁移到肿瘤附近的淋巴细胞。他们就像是从身体各个部位冲向第一线对抗癌细胞的“士兵”。它们可以杀死癌细胞。肿瘤中TIL的含量是预测癌症患者预后和对免疫治疗反应的重要指标。
然而，许多肿瘤附近的til太少，肿瘤微环境中的许多因素抑制了杀死癌细胞的能力。所以研究者想到的策略就是增加数量，增强战斗力。早在1988年，美国国家癌症研究所(NCI)的Steven Rosenberg博士和他的同事在《新英格兰医学杂志》上发表了一项研究，表明从转移性黑色素瘤组织中分离的TIL，在体外受IL-2刺激并培养和增殖后，注射到体内后可给60%的患者带来缓解。
TIL疗法对黑色素瘤有效，但对其他类型的癌症无效。近年来，在R&D人员的不断努力下，TIL疗法已在更多的癌症类型中显示出其活性，本次关于NSCLC治疗的研究就是一个典型的例子。
为PD-1抑制剂无效肺癌患者带来持续缓解
在这项研究中，研究人员通过手术从晚期NSCLC患者中取出肿瘤组织，从中分离出TIL细胞，并在体外用IL-2刺激它们。手术后，这些患者接受PD-1抑制剂nivolumab的治疗，并监测治疗效果。如果患者在接受PD-1抑制剂治疗后病情进展，将接受一次性TIL治疗，然后继续接受PD-1抑制剂维持治疗。
结果显示，在接受治疗的16名患者中，11名患者在治疗一个月后肿瘤缩小，肿瘤大小缩小了35%。值得一提的是，两名患者在接受治疗一年半后获得完全缓解，仍处于“无癌”状态。
“在这种情况下，许多患者只能活几周或几个月，”旧金山加利福尼亚大学的病理学家罗伯托鲁伊斯-科尔德罗博士说。“因此，至少有两名患者能够获得完全缓解，并持续一年半，这是一个非常优秀的结果。”
接受TIL治疗的患者的表现，蓝线和蓝柱为完全缓解的患者(来源：参考文献[2])
TIL疗法的优势
说到细胞治疗，我们可能首先会想到CAR-T细胞治疗和T细胞受体(TCR)细胞治疗。CAR-T疗法在血液肿瘤的治疗中取得了良好的效果，但在实体肿瘤的治疗中效果并不显著。主要问题之一是很难找到肿瘤表面表达的特异性抗原。TCR细胞疗法目前在许多临床研究中用于治疗实体瘤，因为它可以靶向肿瘤内部的抗原。
与CAR-T和TCR细胞疗法相比，TIL的不同之处在于它不需要经过基因工程的改造。而且TIL疗法是由靶向癌细胞内各种抗原的T细胞组成，因此可以通过多个靶点刺激对癌细胞的细胞毒反应。然而，CAR-T和TCR-T细胞疗法通常只针对一种抗原，这使得癌细胞更容易对它们产生耐药性。
此外，由于用于TIL治疗的细胞是迁移到肿瘤中的天然TIL细胞，研究人员尚未观察到它们的脱靶效应和刺激细胞因子释放综合征的现象，这可能会避免困扰CAR-T和TCR-T细胞治疗的毒副作用。
TIL疗法与CAR-T、TCR-T细胞疗法和免疫检查点抑制剂的比较(来源：官网，Iovance Biotherapeutics公司)
在这项研究中，对TIL疗法的分析也验证了其靶向多种肿瘤相关抗原的能力。对获得完全缓解的患者的分析表明，他的TIL细胞不仅携带针对仅在该患者中出现的新抗原的淋巴细胞，还携带针对在该患者中异常高表达的多种癌症睾丸抗原的淋巴细胞。而且TIL疗法注射到患者体内后，这些淋巴细胞在体内大量扩增，持续至少一年，有望给患者带来持久的疗效。
完全缓解患者的TIL细胞中含有针对各种肿瘤相关抗原的淋巴细胞，注入患者体内后大量扩增(来源：参考文献[2])
多个TIL研发项目已经进入临床试验阶段
今年6月，Iovance Biotherapeutics公司宣布，该公司开发的TIL疗法LN-145在治疗转移性NSCLC患者的临床试验中也取得了积极的初步成果。LN-145单药治疗总缓解率达21.4%，其中1例患者达到完全缓解。此外，该公司的TIL疗法在黑色素瘤和子宫内膜瘤的治疗中显示出良好的效果。针对黑色素瘤的TIL疗法预计将于明年提交监管申请。
最近的一篇综述文章指出，从2011年到2020年，共有22种不同的TIL产品在79个不同的临床试验中进行了评估。目前仍有43项临床试验在进行中。TIL在临床试验中使用的肿瘤类型不再局限于黑色素瘤，正在扩展到肺癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌等多种癌症类型。
在临床试验中评估的TIL疗法的特点(来源：参考文献[6])
TIL疗法面临的挑战和未来
虽然近年来TIL治疗取得了很大的进展，但对于研究人员来说，生产足够多的TIL细胞仍然是一个挑战。在这项研究中，研究人员需要8周时间才能产生足够的TIL细胞用于治疗，这可能会延迟重病患者的治疗。如何加快TIL细胞疗法的生产速度是该行业需要解决的重要问题之一。目前，Iovance Biotherapeutics公司的第二代生产工艺可以将TIL疗法的制造压缩到22天。
TIL疗法面临的另一个挑战是难以评估疗效的稳定性，因为它们是由从患者肿瘤中分离的TIL细胞扩增产生的。在这些TIL细胞中，能对肿瘤发挥强杀伤作用的细胞只是一小部分，其比例难以事先估计，导致不同患者之间TIL治疗的疗效差异很大。
美国国家癌症研究所的史蒂文罗森伯格博士采用的策略是筛选TIL细胞，扩增识别新抗原的T细胞，然后将其输回患者体内。然而，额外的筛选过程将延长治疗的生产时间。
TIL疗法的两种生产策略，筛选靶向肿瘤相关抗原与否(来源：参考文献[6])
目前，下一代TIL疗法的开发旨在通过基因工程修饰TIL细胞，以提高其生存力和抗癌活性。通过将IL-2或IL-12细胞因子引入TIL细胞，修饰的TIL细胞可以在体内具有更长的持久性。
另一种策略是通过CRISPR基因编辑技术敲除抑制T细胞功能的蛋白质。去年，明尼苏达大学的研究人员发现，敲除TIL细胞中的CISH免疫检查点蛋白可以提高T细胞的抗癌活性。他们已经开始了一项临床试验，以测试这种方法在胃肠癌患者中产生的TIL细胞治疗的效果。
我们期待随着对免疫肿瘤学的深入理解和创新科技的进步，直到疗法能够早日为更多类型的癌症患者带来持久的缓解。
参考资料：
[1]研究报告称，新的免疫疗法消灭了两名晚期肺癌患者的肿瘤。检索于2021年8月16日，来自
[2]克里兰等人，(2021)。肿瘤浸润淋巴细胞治疗抗PD-1耐药转移性肺癌：一项一期试验。自然医学，
[3]维奇等人(2021年)。肿瘤浸润淋巴细胞侵入非小细胞肺癌。自然医学，
[4]io vance生物疗法公司报告2021年第二季度和上半年财务结果和公司更新。检索于2021年8月16日，来自
[5]肿瘤浸润淋巴细胞疗法用于治疗实体肿瘤。检索于2021年8月16日，来自
[6]王等(2021)。实体肿瘤中肿瘤浸润淋巴细胞治疗的前景BMC医学，
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