在最新一期的顶级学术期刊《科学》中，澳大利亚Garvan医学研究所领导的研究小组通过对前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌等癌症的研究，揭示了一套癌细胞的“进化”机制。因此，科学家提出了一种新的策略来降低癌细胞的耐药性，使靶向抗癌治疗更加有效。
这项研究的负责人戴维托马斯教授说：“我们发现了癌细胞产生耐药性时使用的基本生存策略，这为我们提供了新的潜在治疗策略。”
耐药性难题
说到耐药性，也许你听到更多的是细菌会产生耐药性。一些细菌在进化中获得的基因突变，使其能够抵抗几乎所有常用抗生素，获得“超级细菌”的称号。
狡猾的癌细胞也会对靶向治疗产生耐药性。靶向治疗通过干扰肿瘤生长所需的分子来抑制癌细胞的生长。虽然靶向治疗非常先进，但科学家发现癌细胞会积累基因突变，逃避靶向治疗，导致癌症进展和治疗失败。
癌细胞是如何对靶向治疗产生耐药性的？为了找出这背后的原因，在这项研究中，科学家们首先分析了许多不同癌症患者的活检样本，并比较了靶向治疗前后癌细胞的差异。通过全基因组测序和其他方法，他们惊讶地发现，癌细胞实际上在某些方面像细菌一样！
具体来说，接受靶向治疗的癌细胞的基因组显示出更快的进化速度。“我们的实验表明，暴露于靶向治疗的癌细胞比未暴露于抗癌药物的癌细胞更快地产生随机基因突变。这个过程被称为应激诱变。”第一作者Cipponi博士说，“细菌等古代单细胞生物在环境中遇到压力时，也会利用压力诱变的过程进行进化。”
故意犯错的癌细胞
接下来，研究人员在癌细胞的全基因组中进行了大规模筛选，寻找与耐药性相关的基因。他们发现mTOR信号通路与癌细胞的应激突变密切相关。
在过去的知识中，这种信号通路参与细胞生长，抑制mTOR可以减缓细胞生长。然而，研究人员发现，在靶向治疗抑制癌细胞生长的压力下，mTOR信号通路也可以通过让癌细胞“犯更多错误”来加速癌细胞的进化。
Cipponi博士解释道，“我们发现mTOR信号通路改变了癌细胞中参与DNA修复和DNA复制的基因的表达，例如，从高保真聚合酶(复制DNA)到易错聚合酶，因此出现了更多的基因变体。”
基因组不稳定对细胞是有害的，但癌细胞似乎善于把握平衡，向“低保”修复和复制的过渡只是暂时的。一旦产生了耐药基因，这些细胞就会切换回高保真复制路径，进入第二阶段，保证耐药细胞能够继续存活！
癌症治疗的新方法
既然癌细胞可以通过增加DNA复制错误来适应抗癌治疗，那么抗癌治疗是否可以针对这一过程进行改进？研究人员设想，常规靶向癌症治疗和靶向DNA修复机制的药物相结合，可能会使治疗策略更加有效。
这个概念很快在动物实验中得到了验证。研究人员在胰腺癌小鼠模型中测试了一种药物组合。他们将抗癌药物Bosini与rucaparib联合使用，ruca parib是一种可以针对DNA选择性修复受损细胞的药物。结果显示，与单独使用博西尼相比，联合用药效果更好：30天内肿瘤生长减少近60%，小鼠整体存活时间更长。
看到这些积极的结果，托马斯教授总结道：“我们的发现开辟了一种潜在的新策略，以防止癌症中的压力突变，或使原有的耐药疗法更加有效。”这种新策略的效果有望在临床上得到验证，让更多的患者受益于靶向治疗。
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