2021年9月23日，FDA批准了第一个用于治疗特应性皮炎(AD)的JAK外用乳膏。自Dupilumab引领AD中IL-4/13抑制剂研发以来，JAK抑制剂全面加入轻中度、中重度AD治疗市场的竞争，充分证明Th2通路是AD的重要致病因素。此外，还有许多目标有待探索。
AD的免疫发病机制
AD的免疫相关发病机制有三个主要阶段。当表皮屏障因干燥等原因被破坏时，第一阶段从激活皮肤先天免疫开始；然后，第二阶段，适应性免疫反应，被迅速激活。这一阶段的核心是Th2活化，由于对过敏原的敏感性增加，IgE的释放增加。然后Th1、Th17、Th22也相继响应释放相应的细胞因子，疾病变得更加复杂。免疫反应持续扩大后，进入慢性发展的第三AD阶段，具有包括食物过敏、哮喘和鼻炎在内的特应性疾病，以及包括炎症引起的动脉粥样硬化等心血管疾病在内的非特应性疾病。
01 Dupilumab开拓适应性免疫应答
许多新药开发集中在第二适应性免疫反应阶段。目前已查获包括6岁及以上青少年和成人的Dupilumab(抗IL-4和IL-13抗体)，也是IL-4和IL-13是介导AD发病的重要细胞因子的最好证明。目前正在开发6个月到6岁的儿童。这一成功也开启了仅靶向IL-4或IL-13能否更好地提高AD治疗效果的问题。
虽然从作用机制来看，IL-4被认为处于更中心的位置，因为它可以驱动Th2细胞分化，但IL-13的浓度在AD病变的皮肤中更高。当AD病变的皮肤过度表达时，会导致皮肤屏障的破坏，皮肤感染的风险增加，炎症进一步加重，瘙痒，在慢性阶段，重塑和皮肤增厚。
IL-13过度表达在AD皮肤损伤中的作用
康乃尔公司的CBP-201是一种白介素-4R拮抗剂。在31名患者中进行的Ib期研究结果显示，经过4周的治疗后，接受CBP-201治疗的患者中有高达50%的患者观察到IGA为0/1，而安慰剂组为13%。与安慰剂组的33%相比，EASI从基线平均下降到74%。虽然作用方式理论上与dupilumab相似，但似乎起效更快。
CBP-201 IB测试结果显示EASI较基线有显著变化。
目前，首个特异性靶向IL-13的抗体Tralokinumab已于7月获得欧盟批准上市。它是抗IL-13的全人源化抗体，阻断IL-13与IL-13R1和IL-13R2的结合。在III期关键单药治疗研究(ECZTRA 1和ECZTRA 2)中，在第16周时，Tralokinumab(每2周皮下注射一次，每次300mg)显示出比安慰剂更好的效果，16%对7%(ECZTRA1)和22%对11% (ECZTRA2)达到IGA0/1，并且在dupilumab研究中特别关注了25% %(ECZTRA1)和33% (EASI-75)的眼部不良事件(包括结膜炎、角膜结膜炎和角膜炎)在tralokinumab的ECZTRA1和ECZTRA2研究中，16周眼部不良事件的发生率为7.6%，而安慰剂组为3%。这些眼部不良事件可能主要与IL-13的阻断活性有关，但还需要更长期的安全性数据。
Lebrikizumab(另一种针对IL-13的抗体，ADvocate1和ADvocate2)的两项关键III期试验也报告称，它们在16周时达到了EASI-75的主要终点。Lebrikizumab的不同之处在于，它阻止了IL-13R1/IL-4R异二聚体复合物的形成和信号转导，但不影响IL-13与IL-13R2受体的结合。这种特性是否会影响安全性和疗效数据，需要等待细节。
这些靶向IL-4或IL-13的抗体涌入AD研发后，疗效或反应时间是否优于dupilumab，这些抗体对dupilumab部分反应和无反应患者是否发挥作用，还需要时间验证。
02 JAK抑制剂的广泛应用
JAK抑制剂在AD中的应用也是针对适应性免疫反应阶段相关的细胞因子。目前，JAK抑制剂口服和乳膏分别对中重度和轻中度AD有效。在口服JAK抑制剂中，从三期临床试验结果可以看出，JAK1特异性抑制剂abrocitinib和upadacitinib已经完成了与dupilumab的头对头临床试验。就目前的疗效来看，它们是都比单抗的有力竞争对手，可能成为更好的选择。此外，在JAK抑制剂中，与JAK1/2抑制剂巴里西替尼相比，这两种JAK1特异性抑制剂也表现出更好的疗效。有讨论认为，中重度AD比RA主要累及关节的炎症范围更广，因此baricitinib对AD的疗效可能会受到剂量不足的限制，但增加剂量也会带来安全性问题。
9月21日，Rutinib乳膏被FDA批准用于治疗轻中度AD。关键的III期试验结果显示，治疗8周后，0.75%BID和1.5%BID的IGA-TS均可达到39%-53.5%，而安慰剂组仅为7.6%-15.1%左右。该方法的疗效明显优于另一种轻中度AD的PDE4抑制剂crisaborole。目前，PDE4抑制剂仅由乳膏开发，全身性PDE4抑制剂Aplaste已被批准用于治疗中重度银屑病，但其在AD中的开发尚未取得进展。
JAK抑制剂Dupilumab和Tralokinumab关键检测结果的横向比较
同时，JAK抑制剂也受到毒性的困扰。今年9月，FDA要求修改一些用于慢性炎症的JAK抑制剂的黑盒警告：托法替尼、巴里替尼和upadacitinib，以表明这些药物会增加癌症、血栓形成、严重心脏事件和死亡的风险。Baritinib和upadacitinib尚未在类似的大规模安全性临床试验中进行研究，因此其风险尚未得到充分评估。因为它们与托法替尼具有相同的作用机制，FDA认为这些药物可能具有相似的风险。
另一方面，另外两种JAK抑制剂Rucotinib片剂和fedratinib被批准用于骨髓纤维化，不适合用于治疗关节炎和其他炎症，因此它们不包括在这一增加风险的警告中。Rutinib乳膏是FDA批准的第一种外用JAK制剂。目前FDA规定使用方式为“短期、间断使用”。使用有时间限制吗？不会给黑盒警告吗？事实上，在体外钙调磷酸酶抑制剂中有类似的描述，但在PDE4抑制剂crisaborole中没有发现。
目前，临床上使用的JAK抑制剂主要用于发展AD
03 Th2中及以外的探索
Th2途径中免疫球蛋白E(IgE)的升高是诊断AD的关键因素之一。在绝大多数AD患者中，总IgE水平或至少一种过敏原特异性IgE是阳性的。Omazumab是一种人源化单克隆抗体，可选择性结合IgE，抑制IgE与效应细胞表面高亲和力受体的结合，阻止效应细胞激活脱粒、释放炎症因子和募集炎症细胞。在名为ADAPT的实验中发现，omalizumab用于高血清总IgE的AD患儿时，24周时SCORAD较基线下降33%，最终疗效有待随机对照试验验证。
皮肤先天免疫应答阶段的上皮胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)和IL-33可直接或间接刺激内源性2型淋巴细胞(ILC2)，进而激活Th2细胞。考虑到它们在启动皮肤先天免疫反应阶段的关键作用，在AD中也进行了探索，但目前这两个靶点在AD中的探索效果并不好。
2021年5月10日，安进宣布向FDA提交了首个上市TSLP抗体Tezepelumab的申请，用于治疗严重哮喘。名为Navigator的实验结果证实，无论患者的基线嗜酸性粒细胞水平如何，Tezepelumab都可以显著降低年度哮喘发作率(AAER)。哮喘、特应性皮炎等。都是特应性疾病，很多患者也是并发的。约50%的严重哮喘病例有嗜酸性粒细胞增多，因此相关的抗IL-4/IL-13的dupilumab和抗IL-5的mepolizumab已被批准用于伴有嗜酸性粒细胞增多的哮喘适应症，但没有可用于非嗜酸性粒细胞增多性哮喘的药物。然而，它的发展并非一帆风顺。特应性皮炎适应症的II期试验失败，64.7%的患者达到EASI50终点，而安慰剂组为48.2%。
依托单抗(ANB020)是抗人IL-33的人源化单克隆抗体。在一项包含300名2b期随机中度至重度特应性皮炎患者的双盲安慰剂对照ATLAS临床研究中，所有依托单抗给药组都未能达到试验的主要终点，这表明与安慰剂组相比，湿疹面积和严重性指数(EASI)在第16周没有统计学改善。在早期的试验中，发现它能抑制中性粒细胞的迁移，但中性粒细胞在AD病后期的炎症浸润中很少见。Regeneron的REGN3500在哮喘中成功，在AD中失败，给特应性皮炎的IL-33抑制的未来带来了更多的不确定性。
目前，Treg靶点在自身免疫领域的发展备受关注。在AD等疾病中，Treg细胞不能正确发挥抑制活性，导致免疫极化。治疗AD的策略是增强免疫系统中Treg细胞的分支，这将恢复耐受性并抑制慢性炎症。默克公司斥资18.5亿美元从Pandion Therapeutics公司购买了IL-2融合蛋白药物PT101。聚乙二醇化重组人IL-2(LY3471851)是一种与高分子偶联的药物。IL-2抗体的传统药物半衰期仅为1-2小时，而NKTR358一个月只需注射1-2次，因此半衰期明显延长，目前处于Ib期试验阶段。