盘点抗真菌药物发展现状（上）
摘要
目前，由于艾滋病病毒等原因，免疫力低下的人群不断增加，导致侵袭性真菌感染在全球范围内蔓延。目前，常用的抗真菌药物——多烯类、氟胞嘧啶、唑类和棘白菌素类对治疗真菌感染有效。然而，这些抗真菌药物仍有许多局限性，如脱靶毒性和耐药真菌的出现。新需求呼唤新一代抗真菌药物。本文试图回顾抗真菌药物的发展历程，介绍其作用靶点、化学结构和治疗策略，总结分析当前抗菌药物的研发现状，并介绍一些新的途径和新的靶点。
1. 抗真菌药物的新需求与研发所面临的问题
首先，目前的治疗药物已经大大改善了治疗状况，但是真菌感染导致的死亡率仍然很高；其次，目前的药物存在治疗周期长的缺点，可能导致各种并发症和耐药问题，临床呼唤起效更快的药物；第三，对于那些新出现的具有较强耐药性的致病真菌，如洛美沙星、多产性念珠菌和耳念珠菌，临床上需要更多的广谱抗真菌药物。第四，制定新的联合用药策略，可以提高治疗效果，减少耐药性；第五，不断发现耐药菌株，尤其是对唑类和棘白菌素类药物耐药的菌株。第六，谨慎对待药物的安全性。一般使用全身抗真菌药物的患者身体太虚弱，无法承受药物的副作用。另外，一般危重患者也会使用其他药物，要注意药物间的相互作用。最后，抗真菌药物在临床试验中会遇到一系列障碍。
上述需求和困难，需要所有药品生产企业的努力来解决。在抗真菌药物研发过程中，需要明确一些关键点，如表1所示。
表1真菌药物开发的注意事项
2. 新靶点与在研药物
2.1 新靶点
抗真菌药物有很多，其主要作用位点包括：真菌特有的细胞壁和细胞膜、真菌的代谢过程、DNA合成、线粒体功能和应激反应。抗真菌药物的作用靶点如图1所示。深蓝色矩形框表示已上市药物，浅蓝色矩形框表示正在研究的药物。我们可以看到，上市药物的作用靶点主要在细胞壁、细胞膜和DNA代谢上；在围绕这些传统靶点研究药物的同时，还开发了代谢途径靶点、线粒体靶点、内质网靶点和应激反应靶点。图1显示了各种药物的靶点。
图1抗真菌药物靶标的分布
图1中的一些缩写：乙酰辅酶a合酶1 (ACCS1，乙酰辅酶a合酶1)；二氢乳清酸脱氢酶(dhodh，二氢乳清酸脱氢酶)；猪，高渗透压甘油)；);热休克蛋白90(Hsp90，热休克蛋白90)；异柠檬酸裂合酶(ICL)；3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1 (PDK1，3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1)。
2.2 在研药物
目前比较新颖的靶点有：钙调神经磷酸酶、鞘脂合成、RAS途径、海藻糖等。这些靶点的作用机制正在深入研究，围绕新靶点的抗真菌药物也在研发中，如表2所示。
3. 总结
目前，在应对传染性真菌广泛感染的风险方面，治疗方法已经有了很大的改进，但在整个患病人群的诊断和治疗方面仍有许多不足之处。为了满足疾病预防和治疗的新要求，新药开发需要注意四个方面：
第一，对真菌的信号通路、作用靶点、代谢机制进行基础研究，会产生新的抗真菌药物。二是抗真菌药物的联合应用和免疫治疗的发展，可以形成新的抗真菌治疗方案；第三，优化和改进现有药物；第四，从批准用于其他适应症的老药中，筛选出具有抗真菌活性的药物。
表2新靶标抗真菌药物的研发渠道
