新靶点 老药物：阿法替尼为不可治疗肺癌带来新希望

原文：叶枫红

2019年9月7-10日，2019年第20届世界肺癌大会(WCLC)在西班牙巴塞罗纳举行。大会第二天，肺癌靶向治疗新数据达到输出高峰，各种新药新研究震撼来袭。其中，肺癌罕见突变NRG 1融合的研究报告，为走投无路的肺癌患者点亮了新的希望。

什么是NRG1融合突变？

NRG1(神经调节蛋白1)是EGF配体家族的一员。NRG1可以通过HER/ErbB家族受体酪氨酸激酶转导其信号，但当NRG1与其他基因融合时，会导致HER2和HER4信号通路的持续激活，细胞增殖失控，最终发生肿瘤(如下图所示)。

在众多的突变靶点中，NRG1融合是一种罕见的癌基因，也是刚刚进入人们视野的新靶点。NRG1融合已在许多实体瘤中发现，但总体发生率极低。NRG 1融合在非小细胞肺癌中的发生率仅为0.3%，但在特殊病理类型的肺粘液腺癌中达到7~31%。同时，NRG1有许多融合伴侣，可以与许多其他不同的基因位点融合，形成新的融合基因，在细胞膜上表达相应的融合蛋白并启动下游信号通路。因此，可以针对这一全新的靶点进行药物开发。

目前国内对这种突变的认识还不多，可供参考的治疗经验也不多。

我想和大家分享一下WCLC会议墙报上的案例报道：阿法替尼在罕见的NRG1基因融合非小细胞肺癌中的治疗潜力。

病例1:患者是一名70岁的白人妇女，从不吸烟。她在2004年被诊断为非粘液性肺腺癌。经过化疗，厄洛替尼和吉非替尼，她的病情仍在进展。基因测序发现NRG1融合，然后给予阿法替尼(40mg qd)，病情迅速缓解。最终在2018年8月，因疾病进展终止治疗。法替尼可以大大延长无药可用患者的生存时间。

病例2:患者为66岁亚洲女性，从不吸烟，低体重(<40kg)。她于2015年6月被诊断为非粘液性肺腺癌，并伴有肺部和淋巴结多发转移。在接受了顺铂培美曲塞、navuzumab、多西他赛雷柔比星等一系列治疗后，病情有所进展。2017年12月，接受阿法替尼(40mg，qd)治疗。在19个月的治疗期内(因腹泻等不适症状，中途调整剂量，最低剂量为20mg qd)，疗效评定为部分缓解(PR)。目前，阿法替尼仍在治疗中(如下图所示)。

患者CT扫描：左为阿法替尼治疗前后，右为治疗后。

病例3:患者为68岁白人男性，有吸烟史(20包/年)。2016年1月被诊断为侵袭性非粘液性肺腺癌。他接受了顺铂培美曲塞和navuzumab两个周期的治疗，疾病仍然进展。2018年3月，RNA测序发现SDC4-NRG1突变。2018年8月，接受阿法替尼(30mg，qd)治疗。经过4个月的稳定期(如下图所示)，病情再次进展，随后停止阿法替尼治疗。最后，病人很快在临终关怀医院去世。

患者CT扫描：左为阿法替尼治疗前后，右为治疗后。

病例4:患者为43岁白人女性，从不吸烟。她于2016年8月被诊断为侵袭性粘液性肺腺癌。在2017年7月至2017年9月期间，患者分别接受培美曲塞顺铂贝伐单抗和navuzumab治疗。然后RNA测序发现CD74-NRG1突变，然后进行阿法替尼(40mg qd)治疗。至今仍在继续治疗，疗效评定为PR。

患者CT扫描：左为阿法替尼治疗前后，右为治疗后。

这些患者都是多线治疗失败的患者。新靶点的发现给晚期肺癌患者带来了新的希望，值得期待。从目前的疗效来看，NRG1融合是一个非常有前景的新靶点。

我们处在一个充满奇迹的时代，科技的飞速发展给人类带来了新的希望。曾经，癌症是不治之症。但随着抗癌手段的不断更新，特别是分子靶向药物等新一代治疗手段的出现，人类彻底战胜癌症的那一天不再遥不可及。现在广谱抗癌药也跃跃欲试。我相信癌症总有一天会被科技打败。让我们一起见证这一天吧！

参考文献：2019 WCLC:靶向肺腺癌NRG1融合：阿法替尼作为一种新的潜在治疗策略。