大约半个世纪前，Friedmann和Roblin提出了通过引入功能基因拷贝来治疗遗传性基因功能障碍疾病的想法。今天，基于这种想法，世界上有420种核酸药物正在研发中，其中14种药物已经成功上市。核酸药物的适应症也在扩大。从最初的罕见病发展到肿瘤、心血管、眼科等热门领域，核酸药物已经成为继小分子、抗体之后的新一代治疗手段。
全球核酸药物研究
核酸在研究中的适应症
与小分子药物和抗体药物相比，核酸药物有许多优点。常规治疗方法在蛋白质水平上起作用，通常产生短期治疗效果。而核酸药物在基因层面干预疾病，通过基因的抑制、替代、插入或编辑，达到更持久的治疗效果。核酸可选择的治疗靶点远大于其他方法，可临床开发的适应症也更加多样。
然而，核酸疗法的研发也面临许多困难，如稳定性差，易被核酸酶降解；具有免疫原性；需要依靠胞吞作用进入细胞内部；难以穿透细胞膜，因此该技术的临床转化主要依赖于能够提高稳定性、促进内化、增加亲和力的药物传递技术。目前有四种主流的核酸平台技术，分别是反义寡核苷酸(ASO)、配体修饰的小干扰RNA缀合物、脂质纳米粒(LNP)和腺相关病毒载体(AVV)。
这四个平台技术开发的所有药物都已获准上市，包括8种ASO药物、3种gal NAC-siRNA结合药物、3种LNP-RNA药物和6种AVV药物(包括腺病毒载体)。经过几代的技术变革，这四个投放平台都有很多相关的专利，专利也分布在不同的公司手中。本文以备受关注的SiRNA药物为例，探讨该领域有哪些公司进行了专利布局。
截至目前，Alnylam是在SiRNA领域提交专利申请最多的公司，也是在研产品最多的公司，但并不是第一家在SiRNA领域提交专利申请的公司。卡内基研究所于1997年(优先权日)首次向USPTO提交了一项关于将双链RNA引入细胞以抑制目标基因表达的方法的专利。这个专利是2003年授权的，卡内基研究所在这个专利的基础上连续提交了几个案例，都获得了授权。该专利家族是SiRNA领域最重要的专利家族之一，保护范围广，对基因序列和修饰没有任何限制。但由于这一专利家族的提前到期(2018年)，并没有对SiRNA的后期研发造成大的阻碍。然而，值得一提的是，这项专利的发明人是安德鲁法尔教授和Craig C. Mello教授，他们在2006年因发现RNAi现象而获得了诺贝尔奖。可见这两位教授早就意识到了知识产权保护的重要性。
SiRNA领域另一个重要的专利家族是2000年(优先权日)马克斯普朗克研究所提交的分离双链RNA分子专利。该专利定义了RNA链的长度为19-25个核苷酸，并且至少一条链具有1-5个核苷酸的3’-突出端。在此专利的基础上，马普所提交了多个连续案例和子案例，保护范围也涵盖了这种双链RNA分子的医学用途。这个专利家族后来成为了Alnylam无法绕过的专利，最终Alnylam和马普学会达成了许可协议。
获得专利授权的Alnylam终于可以在SiRNA领域大展拳脚了。那么Alnylam有哪些重要的专利呢？
Alnylam公司拥有的最重要的专利之一是GalNAc技术专利。目前，Alnylam的GalNAc共轭技术已经经历了两代。第一代是基于标准模板化学(STC)的GalNAc技术，第二代是基于增强稳定化学(ESC)。与第一代相比，第二代的效力提高了10倍以上。在公司目前上市的四种SiRNA药物中，Givosiran(2019)、Inclisiran(2020)和Lumasiran(2020)三种药物均采用gal NAC-siRNA偶联递送技术，而首次上市(2018)的Patisiran采用LNP递送技术。
2008年，Allam公司向USPTO提交了保护GalNAc结构和精确结构的专利申请。该专利家族中的其他专利也保护了与GalNAc结构缀合的RNAi治疗剂，保护范围涵盖了Allam公司开发的Givosiran、Inclisiran、Lumasiran及相关药物。这个专利家族在Givosiran上市后被收入了橙皮书，这对于其他使用GalNAc交付技术的公司来说将是困难的。
GalNAc结构
此外，Alnylam公司已经为其特殊的双链RNA结构申请了多项专利并获得授权。在其权利要求中，具体的靶标或核苷酸是不受限制的，但是RNA链被分成多个部分(如下图所示)，并且每个部分核苷酸的修饰是受限制的。这比传统的核酸序列有更广的保护范围，也给后续公司带来更大的阻碍。
专利双链RNA结构示意图
在专利检索的过程中，我们也发现Alnylam公司目前在GalNAc交付技术领域拥有坚实的专利护城河，但其早期并非一帆风顺。Alnylam曾与Tekmira合作，并获得后者LNP技术的专利授权。后来，两家公司因合作期间泄露商业秘密和其他知识产权问题而起诉。虽然双方最终达成和解，但Alnylam公司上市的几款药物并没有继续使用LNP技术，而是使用了自己的GalNAc技术。
除了本文提到的ga lnac-siRNA缀合物，还有很多反义寡核苷酸(ASO)、脂质纳米粒(LNP)和腺相关病毒载体(AVV)的专利申请，值得再写一篇文章。虽然这一领域的技术门槛很高，专利不是唯一的限制因素，但作为最后一道防线，专利可以为R&D和商业竞争把住大门。
参考资料：
[1]杰耶什，A. K .张秀坤，w .等，《核酸治疗学的现状》。自然纳米技术(2021)
[2]SiRNA纳米技术交付的专利前景(来源：纳米技术法律业务)