明天，美国临床肿瘤学会(ASCO)年会将在芝加哥举行。这是世界上最大和最权威的临床肿瘤学会议之一。它不仅是临床肿瘤学家聚集讨论最新研究进展的中心，也揭示了癌症治疗理念演变的方向。两周前，《ASCO摘要》一经发表，便引起了业内人士的广泛关注和讨论。今天，药明康德微信团队将与读者分享一些可能在ASCO大会上得到解答的热点问题。
双特异性抗体疗法治疗癌症的未来？
双特异性抗体或多特异性抗体可以同时与两种或两种以上抗原结合，因此可以探索单特异性抗体无法触及的治疗机会。除免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞治疗外，该领域正在成为肿瘤治疗的一个研究热点。本次ASCO年会有近70篇双特异性抗体相关研究的摘要。
双特异性抗体的优势在于，通过同时靶向两种不同的抗原，可以同时调控与癌症治疗相关的两条信号通路。这一概念的主要应用是通过靶向两条免疫相关信号通路来提高免疫检查点抑制剂的功效。一个著名的例子是葛兰素史克(GSK)和德国默克公司(Merck KGaA)开发的双特异性融合蛋白M7824。这种蛋白能抑制TGF-信号通路和帕金森-L1信号通路。在本次ASCO年会上，研究人员将展示M7824在非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗中的疗效，并将它与pembrolizumab进行比较(摘要# TPS9114)。
图片：参考文献[10]
中国在开发双特异性抗体方面也取得了显著进展。在ASCO年会上，Alphamab将同时报告其针对PD-1/CTLA-4蛋白的双特异性抗体KN046的临床试验结果。初步结果表明，KN046具有良好的安全性和耐受性。此外，在接受治疗的10名患者中，一名非小细胞肺癌患者实现了完全缓解，另一名三阴性乳腺癌患者和一名难治性肾细胞癌患者的疾病稳定(摘要# 2554)。
此外，MacroGenics将在会议上展示其PD-1/CTLA-4双特异性抗体MGD019(摘要# TPS2661)治疗实体瘤患者的1期临床试验结果；针对TIM-3/PD-L1的双特异性抗体LY3415244治疗礼来公司实体瘤患者的1期临床试验结果也将在大会上公布(摘要# TPS2654)。这种类型的双特异性抗体还包括来自F-Star公司的LAG-3/PD-L1双特异性抗体FS118(摘要# TPS2652)。
双特异性抗体的另一个重要应用是作为T细胞结合剂，它收集肿瘤细胞附近的T细胞来杀死肿瘤细胞。这种双特异性抗体的一段靶向肿瘤细胞表面的抗原，另一端结合T淋巴细胞表面的淋巴细胞受体(通常为CD3)。
这类疗法的主要代表是安进研发的咬疗法。该公司将在ASCO会议上公布各种BiTE疗法的临床试验结果，包括针对B细胞成熟抗原(BCMA)的BiTE——AMG420治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(MM)的1期临床试验结果。根据会议总结：AMG420达到70%的缓解率(总结# 8007)。
该公司还将介绍针对EGFRvIII的BiTE——AMG596和针对DLL3的BiTE——AMG757治疗胶质母细胞瘤(摘要# TPS2071)和小细胞肺癌(摘要#TPS8577)的1期临床试验结果。
T细胞连接器的制造工艺相对简单，不需要为每个患者单独生产产品，因此在癌症免疫治疗领域受到广泛关注。但是，这种疗法仍然需要解决半衰期短和毒副作用的问题。AMG757的Amg757是一种可以延长半衰期的咬疗法。在ASCO会议上，如何克服这种疗法所面临的挑战将是一个备受关注的话题。
靶向KRAS的疗法曙光初现？
另一个引人注目的研发项目AMG510，一种针对KRAS G12C的小分子抑制剂，正在公司进行。历史上，KRAS是一个众所周知的“无药可救”的目标。然而，近年来，一些公司开发了针对特定KRAS突变体的小分子抑制剂。金公司的AMG510是第一个公布临床试验结果的G12C小分子抑制剂。根据会议纪要，AMG510具有良好的安全性和耐受性，在非小细胞肺癌患者中显示出可喜的疗效(摘要# 3003)。因为KRAS突变出现在多种实体瘤中，包括肺癌、结直肠癌、胰腺癌等。如果成功的话，这种疗法将有可能成为轰动一时的疗法。
除了安进的KRAS G12C抑制剂，Mirati Therapeutics还将在ASCO会议上介绍其KRAS G12C抑制剂MRTX849治疗晚期实体肿瘤的1/2期临床试验(摘要# TPS3161)。以前的临床研究表明，这种口服抑制剂可以抑制KRAS G12C信号通路，并导致小鼠模型中的肿瘤缩小。近日，Wellspring Biosciences宣布，美国FDA批准了该公司提交的KRAS G12C抑制剂ARS-3248的IND申请，并将开展I期临床试验。
如何理性构建免疫检查点抑制剂组合疗法？
以抗PD-1/PD-1和抗CTLA-4抗体为代表的免疫检查点抑制剂给癌症治疗带来了革命性的变化。然而，仍有许多患者对免疫检查点抑制剂没有反应。如何提高免疫检查点抑制剂的应答率是该领域研发的重点。
基于免疫检查点抑制剂的联合治疗是该领域研究和发展的一个重要方向。根据癌症研究所(CRI)去年年底发表的一份报告，PD-1/PD-L1疗法在2250项临床试验中进行了评估，其中高达1176项是联合疗法。然而，这份报告也显示，PD-1/PD-L1临床试验的患者招募量大幅下降，完成患者招募变得更加困难。
CRI首席执行官吉尔安东内尔-托米博士在最近的一次采访中指出，我们需要回归癌症生物学研究，合理选择可以与免疫检查点抑制剂产生协同效应的疗法进行临床试验。在这次ASCO年会上，也有许多针对不同靶点的早期临床研究，这些靶点可能与传统的免疫检查点抑制剂具有协同效应。
干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes, STING）
先天免疫系统对入侵病原体的免疫反应的一个重要机制是通过识别细胞质中的双链DNA(dsDNA)。STING蛋白是先天免疫系统识别dsDNA并刺激免疫反应的信号通路的重要部分。该信号通路不仅能识别外源性dsDNA，还能识别肿瘤细胞或死亡细胞产生的dsDNA。这通常会导致人体的炎症反应。
STING激动剂作用机制(来源：参考文献[4])
STING激动剂可以刺激效应T细胞的活化和增殖，增强T细胞杀伤肿瘤的能力。目前Aduro公司的MIW815(ADU-S100)、GSK公司的GSK374517、MSD公司的MK-1454都是该领域正在研究的药物。
在ASCO年会上，Aduro将宣布MIW815联合诺华抗PD-1抗体spartalizumab(PDR001)治疗实体瘤或淋巴瘤患者的1b期临床结果(摘要# 2507)。
淋巴细胞激活基因3（LAG-3）
LAG-3是表达在效应T细胞和调节T细胞表面的免疫检查点受体。它可以控制T细胞的反应、活化和增殖。在癌症和慢性感染的情况下，T细胞可能会衰竭，此时T细胞不再对抗原产生反应，其表面的LAG-3表达水平增加。以往的临床研究表明，抑制LAG-3可以使T细胞重新获得细胞毒活性，从而可能进一步杀伤肿瘤。
LAG-3抑制剂的作用机制(来源：参考文献[5])
目前该领域的快速研发疗法有GSK公司的TSR-033，Regeneron公司的REGN3767，百时美施贵宝公司的BMS-986016，以及前面提到的F-Star公司的双特异性抗体FS118。
雷根龙将在世格大会上公布REGN3767与PD-1抑制剂cemiplimab联用，治疗晚期癌症患者的一期临床试验结果（摘要# 2508)。初步试验结果表明REGN3767与cemiplimab构成的组合疗法在难治性患者中显示出早期疗效信号100 .房舍管理科也将公布BMS-986016与抗PD-1疗法联用，治疗复发性多形性胶质母细胞瘤(GMB)的一期临床结果（摘要# 2017)。
转化生长因子-（TGF-）
晚期肿瘤周围的肿瘤微环境中转化生长因子通常较高，它能够抑制效应T细胞的炎症性和细胞毒性分化，从而降低T细胞的效应功能。而且，TGF-是诱导CD4抗艾滋病药（Cluster of Differentiation 4）抗艾滋病药(差异化集群4)调节性T细胞的重要因子。因此，TGF-信号通路成为抗癌疗法的重要靶标。
目前靶向这一靶点的在研疗法包括德国默克和葛兰素史克(葛兰素史克英国制药公司)联合开发的双特异性融合蛋白M7824，礼来公司开发的转化生长因子受体抑制剂galunisertib，以及福尔比斯公司开发的AVID200。
除了上面提到的M7824在世格大会上的报告以外，礼来公司也将汇报galunisertib与抗PD-L1抗体durvalumab联用，治疗转移性胰腺癌患者的1b期临床试验结果（摘要# 4124)。
可能与传统免疫检查点产生协同作用的靶点还包括TIM-3和OX40。如上所述，双特异性抗体正在成为靶向这些靶点的重要工具。礼来的TIM-3/PD-L1抗体LY3415244和鳄鱼生物科学公司开发的CTLA-4/OX40双特异性抗体ATOR-1015(摘要# TPS2653)的早期临床研究结果将在本届世格年会上公布。
参考资料：
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[2]布拉德隆查尔的ASCO19预告：年度终极癌症展上值得关注的5大创意。检索于2019年5月29日，来自
[3]随着#ASCO19的逼近，一位顶级分析师对安进公司的《KRAS》杀手》倾注了一些爱和一鸣惊人的地位。检索于2019年5月29日，来自
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[5]淋巴细胞激活基因3(滞后-3)免疫途径。检索于2019年5月29日，来自
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[8]抗淋巴细胞活化基因-3(抗-LAG-3；BMS-986016)联合尼伏单抗治疗先前接受抗钯-1/钯-L1治疗的黑色素瘤(梅尔)患者。检索于2019年5月24日，来自
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[10] GSK 2018年全年业绩。检索于2019年2月6日，来自
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