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今天，FDA批准默沙东的PD-1抗体Keytruda治疗所有不能手术/转移性的修复错配缺陷实体瘤(dMMR)。这是FDA历史上首次根据基因缺陷而非病变组织批准抗癌药物，体现了监管部门对肿瘤药物的新认识。这一批准是基于涉及149人的一期和二期临床结果，并已由FDA加速。在这149名患者中，59名患有结直肠癌(CRC)，其余分布在14种其他实体瘤中。总有效率39.6%，其中大肠癌36%，其他肿瘤综合有效率46%。大多数患者(135名患者)的dMMR是在用药前测量的。
药源解析
dMMR的发现来自CRC中Keytruda的II期临床试验。2015年，ASCO默克宣布了dMMR作为生物标志物对CRC患者Keytruda反应的影响。MMR缺陷患者的缓解率为62%，MMR正常患者的缓解率为0%。这使得dMMR成为比PD-L1更可靠的生物标志物。显然，dMMR的前瞻性测定也丰富了反应人群。Keytruda是一种广谱适应症，去年11月获得FDA的优先批准。
传统的肿瘤诊断和治疗是基于病变组织。以前所有的药物都是根据病变组织来审批的。随着人类基因组的破解和对肿瘤发生认识的深入，针对特定癌基因的所谓“篮子试验”悄然出现。这种针对致癌基因的处理，某种程度上很好理解。就像警察打击犯罪分子一样，小偷有自己的治理方法，毒贩也有自己的治理方法。这些方法应该和罪犯是在纽约还是在北京关系不大。当然，实际情况要复杂得多。不同组织的生物环境和伴随变异不同，靶基因在不同组织肿瘤发生发展中的作用也不同。如果考虑肿瘤微环境的其他成分，情况会更复杂。比如PD-1抗体，目前对前列腺癌几乎无效。
2015年，首个基于BRAFV600突变的非恶性实体瘤综合试验发表，标志着肿瘤治疗开始从以组织为中心向以基因为中心倾斜。现在，美国癌症研究所正在进行一项针对30多种致癌基因的一揽子试验(NCI匹配)，包括EGFR、HER2等。测试结果将有助于我们了解这种治疗策略的可靠性。有趣的是，虽然理论上根据基因分类，靶向治疗是最合适的治疗方法，临床试验也已经开始，但免疫治疗却成为了市场上第一个非组织特异性抗癌药物。
这一批准不仅开启了肿瘤药物开发的新篇章，也是一些罕见肿瘤患者的福音。有些肿瘤比较少见，吸引不了厂家的投资，但如果有dMMR，可以用Keytruda。可以想象，如果有更多针对基因缺陷的药物投放市场，许多原本没有希望生产新药的罕见癌症将更快获得新的治疗技术。虽然根据基因分类的现实世界治疗效果还有待观察，但今天的批准为肿瘤治疗提供了一维空间，进一步巩固了Keytruda在最新药物主战场PD-1的领先地位。