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肿瘤治疗“黑马”登场!100万亿肠道细菌打破CAR-T实体瘤魔咒

2022-12-08 责任编辑:未填 浏览数:6 天涯医药网

核心提示:研究人员将B16OVA黑色素瘤细胞接种到小鼠体内,发现通过戊酸和丁酸的代谢以及表观遗传学对CD8 T细胞进行重编程后,小鼠体内的促炎性和细胞毒性分子量增加,抗原特异性CTL介导的抗肿瘤免疫反应显著提高。最近,维尔茨堡大学和马尔堡大学的研究团。

肠道菌群是生活在人体肠道内的一组微生物。据估计,寄生在人体消化道内的细菌数量高达100万亿,因此常被称为人体的“第二大脑”。

近年来,高通量测序技术的不断成熟,为现代生命科学技术的研究提供了前所未有的机遇。在基因测序的帮助下,肠道菌群的研究进入了“井喷期”。越来越多的科学实验发现,肠道微生物群不仅在消化道中起着核心的指导作用,而且与糖尿病、肥胖症、帕金森病,甚至抑郁症和自闭症都有关系。

然而,研究人员对肠道菌群的探索并没有就此止步。最近,维尔茨堡大学和马尔堡大学的研究团队首次成功证明,微生物代谢产物可以增加某些免疫细胞的细胞毒活性,对肿瘤治疗的效率产生积极影响。

相关研究发表在《Nature Communications》期刊上,标题为“微生物短链脂肪酸模块化CD8 t细胞反应和改善癌症的过继免疫治疗”。

事实上,早已证明肠道菌群可以直接影响特异性肿瘤免疫治疗,其中由细胞毒性T淋巴细胞(CTL)“cd8t”介导的免疫检查点抑制(ICI)疗法和过继性T细胞疗法(TIL-ACT)与肠道菌群的关系尤为密切。遗憾的是,目前我们对微生物代谢产物在癌症免疫治疗中的积极作用知之甚少。

众所周知,肠道菌群与宿主相互作用的主要方式之一就是通过代谢产物。当远端肠道细菌代谢大量营养素时,会促进代谢产物的产生。迄今为止,已鉴定出300多种常见的菌群宿主代谢产物,包括胆汁酸、短链脂肪酸(SCFA)、吲哚衍生物和多胺。

在这项最新的研究中,研究人员“瞄准”了一类小分子代谢物,短链脂肪酸(SCFA)、戊酸和丁酸。为了证明它们可以增加CD8 T的细胞毒活性,研究人员进行了一系列相关实验。

研究人员将B16OVA黑色素瘤细胞接种到小鼠体内,发现通过戊酸和丁酸的代谢以及表观遗传学对CD8 T细胞进行重编程后,小鼠体内的促炎性和细胞毒性分子量增加,抗原特异性CTL介导的抗肿瘤免疫反应显著提高。

增强戊酸抗原特异性CTL的抗肿瘤活性

此外,研究人员还发现,嵌合抗原受体(CAR-T)细胞也可以受益于SCFA。正常情况下,正常的T细胞往往会“忽略”癌细胞,但免疫疗法的明星产品之一“CAR-T疗法”却眼光犀利。目前这种疗法在血癌上已经显示出了很大的实力。然而,实体瘤的CAR-T疗法很少有效。

经过多年的探索,研究人员终于找到了克服CAR-T疗法缺陷的好方法。他们发现用戊酸或其他短链脂肪酸处理的CAR-T细胞正好可以解决这个问题。用戊酸和丁酸处理的CTL和CAR-T细胞可以提高mTOR作为中枢细胞代谢传感器的性能,并抑制I类组蛋白脱乙酰酶的活性。

用戊酸盐处理增强胰腺癌模型中CAR T细胞的抗肿瘤作用。

同时,这种重编程将导致CD25、IFN-和TNF-等效应分子的产生增加,并显著增强抗原特异性CTL和CAR-T细胞靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)在同源小鼠黑色素瘤和胰腺癌模型中的抗肿瘤活性。

戊酸增强了CAR T细胞的功能状态。

注:原文已删除。

参考资料:

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