肠道菌群是生活在人体肠道内的一组微生物。据估计，寄生在人体消化道内的细菌数量高达100万亿，因此常被称为人体的“第二大脑”。
近年来，高通量测序技术的不断成熟，为现代生命科学技术的研究提供了前所未有的机遇。在基因测序的帮助下，肠道菌群的研究进入了“井喷期”。越来越多的科学实验发现，肠道微生物群不仅在消化道中起着核心的指导作用，而且与糖尿病、肥胖症、帕金森病，甚至抑郁症和自闭症都有关系。
然而，研究人员对肠道菌群的探索并没有就此止步。最近，维尔茨堡大学和马尔堡大学的研究团队首次成功证明，微生物代谢产物可以增加某些免疫细胞的细胞毒活性，对肿瘤治疗的效率产生积极影响。
相关研究发表在《Nature Communications》期刊上，标题为“微生物短链脂肪酸模块化CD8 t细胞反应和改善癌症的过继免疫治疗”。
事实上，早已证明肠道菌群可以直接影响特异性肿瘤免疫治疗，其中由细胞毒性T淋巴细胞(CTL)“cd8t”介导的免疫检查点抑制(ICI)疗法和过继性T细胞疗法(TIL-ACT)与肠道菌群的关系尤为密切。遗憾的是，目前我们对微生物代谢产物在癌症免疫治疗中的积极作用知之甚少。
众所周知，肠道菌群与宿主相互作用的主要方式之一就是通过代谢产物。当远端肠道细菌代谢大量营养素时，会促进代谢产物的产生。迄今为止，已鉴定出300多种常见的菌群宿主代谢产物，包括胆汁酸、短链脂肪酸(SCFA)、吲哚衍生物和多胺。
在这项最新的研究中，研究人员“瞄准”了一类小分子代谢物，短链脂肪酸(SCFA)、戊酸和丁酸。为了证明它们可以增加CD8 T的细胞毒活性，研究人员进行了一系列相关实验。
研究人员将B16OVA黑色素瘤细胞接种到小鼠体内，发现通过戊酸和丁酸的代谢以及表观遗传学对CD8 T细胞进行重编程后，小鼠体内的促炎性和细胞毒性分子量增加，抗原特异性CTL介导的抗肿瘤免疫反应显著提高。
增强戊酸抗原特异性CTL的抗肿瘤活性
此外，研究人员还发现，嵌合抗原受体(CAR-T)细胞也可以受益于SCFA。正常情况下，正常的T细胞往往会“忽略”癌细胞，但免疫疗法的明星产品之一“CAR-T疗法”却眼光犀利。目前这种疗法在血癌上已经显示出了很大的实力。然而，实体瘤的CAR-T疗法很少有效。
经过多年的探索，研究人员终于找到了克服CAR-T疗法缺陷的好方法。他们发现用戊酸或其他短链脂肪酸处理的CAR-T细胞正好可以解决这个问题。用戊酸和丁酸处理的CTL和CAR-T细胞可以提高mTOR作为中枢细胞代谢传感器的性能，并抑制I类组蛋白脱乙酰酶的活性。
用戊酸盐处理增强胰腺癌模型中CAR T细胞的抗肿瘤作用。
同时，这种重编程将导致CD25、IFN-和TNF-等效应分子的产生增加，并显著增强抗原特异性CTL和CAR-T细胞靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)在同源小鼠黑色素瘤和胰腺癌模型中的抗肿瘤活性。
戊酸增强了CAR T细胞的功能状态。
注：原文已删除。
参考资料：
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