癌症代谢理论的基本理论是癌细胞是糖酵解的，也就是比正常细胞消耗更多的葡萄糖，产生更多的乳酸。这种代谢变化被称为有氧糖酵解，也称为Warburg效应，已在数千个实验中观察到，并激发了旨在通过阻止癌细胞增加葡萄糖消耗来阻止肿瘤生长的治疗。到目前为止，这种治疗方法还没有在临床试验中被证明是成功的。
考虑到这些临床限制，来自加州大学洛杉矶分校的研究人员在一项新的研究中发现，鳞状细胞皮肤癌(SCC)不需要增加葡萄糖消耗来促进它们的形成和生长，从而挑战了这一癌症代谢理论。这些发现可能导致对许多癌症的代谢需求的更好理解，并且可能导致对SCC和其他形式的上皮癌的更有效疗法的发展。相关研究成果于2019年1月9日发表在《自然通讯》杂志上。这篇论文的标题是“乳酸脱氢酶活性的增加在鳞状细胞癌起源细胞中是可有可无的”。通讯作者是加州大学洛杉矶分校的希瑟克里斯托夫克和比尔劳里。
图片来自加州大学洛杉矶分校干细胞研究中心/自然通讯。
这些研究人员使用SCC作为模型来解决这个问题，因为他们近年来对这种癌症的性质有了两个关键的发现。
2011年，他们确定SCC来源于毛囊干细胞。毛囊干细胞在人的一生中都产生头发，大部分时间保持不活跃，但当新头发生长时，它们会突然变得活跃。2017年，他们发现毛囊干细胞是糖酵解的，增加其葡萄糖消耗会快速激活并产生毛囊。Lowry说，“这些发现让我们不禁要问：SCC癌细胞的糖酵解活性是因为它们的代谢发生了变化，从而促进了它们的快速生长，还是因为它们起源的细胞——毛囊干细胞——是糖酵解的？”。
为了回答这个问题，这些研究人员在毛囊干细胞的动物模型中研究了SCC的进展，这些毛囊干细胞经过遗传修饰以限制其葡萄糖消耗。具体来说，他们使一种叫做Ldha的基因失活，这种基因编码的乳酸脱氢酶A(乳酸脱氢酶-a)催化细胞将葡萄糖转化为乳酸过程中的最后一步。使这个基因失活可以阻止这个过程中最后一步的发生，这导致这些细胞显著减少其葡萄糖消耗。这种变化对癌症的发生或进展没有影响。当这种动物模型中的癌细胞遇到葡萄糖不足以满足其增加的需求时，它们只会改变代谢，从谷氨酰胺中获得能量。
这些研究人员通过使用经过基因改造增加葡萄糖消耗的毛囊干细胞进行了反向实验，以再次验证他们的发现。如果他们最初的发现是不正确的，那么增加葡萄糖的消耗会使肿瘤生长得更快，但事实并非如此。
论文第一作者、劳里实验室博士后研究员艾米弗洛雷斯(Aimee Flores)说，“这些细胞仍然会形成癌症，但它们不会更快地形成癌症，情况也没有那么严重。这种疾病的行为和进展与在这种葡萄糖消耗减少的动物模型中观察到的非常相似。”
作为下一步，这些研究人员将进行实验，以确定减少葡萄糖和谷氨酰胺的消耗是否可以防止SCC的生长。
参考文献：A. Flores等人，乳酸脱氢酶活性增加可分散于来源的鳞状癌细胞中，Nature Communications (2019)。doi: 10.1038/S41467-018-07857-9。
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