编译|杜燕
本文编译自BioSpace，原标题为《Top 10 Biopharma Stories of2019》，作者为Mark Terry和Alex Keown。
近日，BioSpace对2019年10大新闻事件进行了回顾，本文对其进行了整理，以飨读者。
Biogen的阿尔兹海默症新药
在过去的几年里，随着几家公司宣布研发阿尔茨海默病药物失败，Biogen的aducanumab成为了最后的希望。
然而，2019年3月，Biogen及其合作伙伴日本生物制药公司卫材(Eisai)宣布，将停止两项全球三期临床试验ENGAGE和EMERGE，以及EVOLVEII二期试验和PRIME Ib期长期试验，旨在治疗阿尔茨海默病轻度认知障碍患者。原因是独立数据监测委员会在对这些实验进行徒劳无功的分析后，表示很难达到其主要终点。
然而，10月22日，两家公司再次宣布，aducanumab的高剂量组在Emerge期试验中已达到其主要终点，高剂量组的部分患者在包括记忆、方向感和语言在内的认知和功能指标方面有明显改善，并在接受药物治疗后的生活活动中表现出明显的益处。在与美国FDA进一步讨论后，该公司表示，计划在2020年初提交生物制品许可和上市申请，并将继续与包括欧洲和日本在内的国际市场监管机构进行谈判。
12月5日，在美国圣地亚哥举行的第12次阿尔茨海默病临床试验(CTAD)会议上，Biogen公司披露了aducanumab试验的全部数据。学术界和投资界并没有被这个消息冲昏头脑，大多数人依然保持谨慎。他们认为，尽管有一些令人兴奋的积极数据，但两项试验仍存在令人担忧的安全信号和喜忧参半的结果，这可能会影响FDA是否批准其上市申请。
Aducanumab为阿尔茨海默病的治疗带来了新的希望，但这种新药的“过山车体验”仍在继续.
Keytruda成为肿瘤治疗的基石
今年6月，默克首席商务官Frank Clyburn在五年来的首次投资者日会议上表示，在不久的将来，Keytruda (pabolizumab)将成为一种基本的癌症治疗药物。“目前，我们的临床试验涉及25种不同类型的癌症.Keytruda正在改变当今患者的治疗方式。”当时，虽然许多分析师担心该公司过度依赖这一产品，但随着Keytruda适应症的不断批准，Clyburn的预测被证明不是为了抬高股价而吹嘘的。
一些分析师认为，Keytruda将很快取代Humira(2023年在美国市场失去专利保护)，成为2025年后全球销量最大的药物。此外，自2014年以来，Keytruda已被批准用于20多种适应症。随着2020年的到来，Keytruda也可能获得更多批准，预计未来将获得更多收入。
Keytruda在中国和美国的批准适应症
(注：不完全统计)
大型并购年
M&A是不断变化的生物技术行业的永恒主题。2019年，随着一些并购的发生，行业格局发生了几次大规模的变化。
2019年十大交易和合并
首先不得不提的是，1月份BMS宣布以740亿美元收购Celgene。两大制药巨头的联合造就了肿瘤学、血液学、免疫学和心血管疾病领域的巨头。自合并以来，BMS已被批准上市一些药物，包括由Celgene开发并经FDA批准用于治疗成人地中海贫血患者的Reblozyl(luspatercept-AAMT)。
6月，艾伯维宣布以630亿美元收购肉毒杆菌生产商Allergan。最终交易协议达成时，艾伯维表示，爱尔健现有管道和产品的增加将立即为公司的产品布局带来更大规模的效益，以减少目前对Humira这一重磅药物的过度依赖。合并后，该公司将拥有免疫学、血液肿瘤学、医学美学、神经科学、女性健康、眼部护理和病毒学等领域部分产品的特许经营权。
虽然上述两个事件是2019年最大的M&A案件，但仍有一些M&A案件也在影响着整个生物技术领域的变化。比如迈兰和辉瑞Upjohn的合并。这家新公司将通过整合原两家公司高度互补的业务，进一步拓展市场。许多知名品牌将出现在全新的产品管道中，如Epi-Pen、伟哥、立普妥、西乐葆等。预计2020年收入将达到200亿美元。
一项30亿美元的交易
2019年1月，BMS豪掷740亿美元收购Celgene，成为当年最大的一笔交易。9月，日本住友大日本制药(Sumitomo Dainippon Pharma)和Roivant Science之间一笔30亿美元的交易也吸引了内部人士的注意。
日本住友制药以30亿美元的预付款收购了Roivant Sciences的5家“Vant”子公司。与此同时，住友制药还将收购Roivant 10%的股份以及收购其他6家公司的期权。
根据交易细节，日本住友制药将组建一家新公司，将被收购的五家公司Myovant Sciences(女性健康和前列腺癌)、Urovant Sciences(泌尿系统疾病)、Enzyvant Therapeutics(儿童罕见疾病)、Altavant Sciences(呼吸系统罕见疾病)和Spirovant Sciences(囊性纤维化的基因治疗)纳入统一管理。同时，新公司将由前基因泰克高管、Roivant执行董事长默特尔波特(Myrtle Potter)临时管理和运营。
此外，除30亿美元预付款外，日本住友制药还需向Myovant Sciences提供3.5亿元人民币贷款，用于治疗子宫肌瘤的临床期候选药物relugolix的后续研究和市场应用；并向Urovant Sciences公司提供2亿美元贷款，用于膀胱过度活动症药物vibegron的后续研发。
未来，如果日本住友制药行使继续收购其他6家公司的选择权，有望获得2020年至2022年超过25种在研药物的开发工作以及Roivant专有技术平台DrugOme和Digital Innovation的使用权。
贺建奎事件一年后
2018年11月，中国南方科技大学原副教授何建奎声称，他利用CRISPR-Cas9基因编辑技术改变了7对夫妇的胚胎DNA，创造了世界首例免疫艾滋病的基因编辑双胞胎，引发基因编辑伦理丑闻。
对此，2019年3月13日，来自7个国家的18位领先的研究人员和生物伦理学家，包括张峰和埃马纽埃尔查彭迪埃(Emmanuelle Charpentier)，在《Nature》期刊上发表了一篇文章《Adopt a moratorium on heritable genome editing》，呼吁全球暂停人类生殖系统基因编辑的所有临床使用。同时，他们还表示：“‘全球暂停’并不意味着永久禁止。相反，我们呼吁建立一个国际框架，各国在保留决策权的同时，自愿承诺不批准任何临床生殖系的基因编辑实验，除非满足某些条件。”
2019年12月30日，据新华社报道，“基因编辑婴儿”案在深圳市南山区人民法院一审公开宣判。何建奎、张、秦金洲等3名被告人因共同非法进行以生殖为目的的人类胚胎基因编辑和生殖医疗活动，构成非法行医罪，被依法追究刑事责任。
全球首款埃博拉疫苗获批
2019年11月11日，欧盟委员会(EC)批准默克公司的埃博拉疫苗Ervebo(V920)上市，成为全球首个获批的埃博拉疫苗。12月19日，FDA还宣布批准Ervebo上市，这成为FDA批准的首个针对18岁及以上人群的主动免疫，用于预防由埃博拉扎伊尔引起的埃博拉病毒病(EVD)。
自2018年8月以来，刚果民主共和国经历了该地区历史上第二大埃博拉疫情。在此期间，有2000多人死于这种疾病。在疫苗获得批准之前，默克公司为该地区提供了大量疫苗的研究制剂，并完成了超过25万次接种。
此外，强生公司旗下的让桑制药公司也在研发另一种埃博拉疫苗，已经给了刚果东部戈马的5万人。与默沙东的1针疫苗方案相比，强生疫苗需要在首针后8周再次注射。目前，该疫苗已向欧洲药品管理局(EMA)提交了两份上市授权申请(MAA)。
普渡制药申请破产
普渡制药(Purdue Pharma)曾被称为阿片类止痛药奥施康定(OxyContin)，因深陷数千起与阿片类药物成瘾危机相关的诉讼，无力支付100-120亿美元的法律和解费而申请破产。
当地政府公开指责该公司过度宣传处方止痛药奥施康定，并在该产品的过度风险警告上误导医生和患者，从而助长了美国的阿片类药物危机。截至目前，美国社会已有数千人死于阿片类药物过量。
当普渡制药申请破产时，其资产将被重组为一家新公司，新公司的董事会将由债权人选举产生，并由破产法院批准。声明称，这家新公司将几乎零成本地生产治疗阿片类药物成瘾的相关药物，如纳美芬和纳洛酮。
致癌物召回年
历史上因问题召回药品的情况并不少见。然而，2019年的许多药品召回似乎都与制药过程中存在致癌物有关。
自2018年华海药业缬沙坦事件以来，FDA一直在调查高血压和心力衰竭药物(称为ARB)中的NDMA(N-亚硝基二甲胺)和其他亚硝胺杂质，并建议召回多家制造商的各类血管紧张素II受体阻滞剂产品。直到2019年9月13日，FDA和EMA发文称：被污染的不仅仅是降压药，还有相关的雷尼替丁类药物(一种抑制胃酸分泌的药物，可作为消化性溃疡等疾病的经典治疗药物。)也含有低水平亚硝胺杂质NDMA。于是，雷尼替丁的召回开始了。
FDA发布安全警告后，许多跨国药企主动召回产品，遭受冲击。先是诺华宣布暂停山德士在市场销售所有含雷尼替丁的药物，包括在美国销售的胶囊药物，涉及26个国家。葛兰素史克还宣布，将暂停向包括印度在内的全球市场供应雷尼替丁，并作为预防措施启动召回，等待正在进行的全球测试和调查的结果。其他药企如印度雷迪博士制药公司、加拿大山德士公司、加拿大Apotex制药公司、印度大踏步制药公司等相继表示，将暂停其雷尼替丁药物在全球或美国的供应或销售，并主动召回在美国生产的相关批次、特定规格及相关原料的雷尼替丁。
HIV治疗的持续改善
2018年11月，雅培实验室的研究人员发现了一种新的艾滋病毒株，这也是近20年来首次发现新的HIV-1亚型。它的起源可以追溯到非洲的刚果民主共和国。这种新菌株的发现意味着研究人员可能能够开发出治疗艾滋病的潜在新方法。
自艾滋病在全球流行以来，已有7500多万人感染了艾滋病毒。随着新药物和治疗方法的发展，超过3790万人能够控制疾病并继续生存。
此外，今年批准了许多新的艾滋病治疗方法。例如，默沙东的Pifeltro和Delstrigo被批准联合治疗HIV-1患者；吉利公司的Descovy被批准用于HIV暴露前预防。此外，很多新疗法还在研发中，比如GSK的ViiV的Cabotegravir和让桑的rilpivirine联合使用；北京大学教授邓鸿逵及其团队利用CRISPR技术和调控蛋白BRD4发明了骨髓移植；长非编码RNA的基因改造等。
随着2019年这些潜在疗法的发现，将为未来艾滋病患者的治疗带来更多选择。
全球首颗3D仿生心脏
近年来，3D打印技术逐渐成熟。2019年4月，特拉维夫大学的研究人员利用患者自身细胞和各种生物材料，成功打印出首个包含血管的3D仿生心脏。
领导这项研究的Tal Dvir教授说：“这颗心脏是由患者的细胞和特定的生物材料组成的。在我们的过程中，这些材料可以用作生物墨水(由糖和蛋白质制成的物质)，用于复杂组织模型的3D打印。过去，人们试图3D打印心脏结构，但无法打印出相应的细胞或血管。我们的研究结果证明了未来设计替代性个性化组织和器官的潜力。"
这也将意味着人类在3D打印器官方面取得了重大突破，其发展方向不仅是为了科学研究，也是为了器官替代。
