表观遗传过程调节细胞基因的活性，使细胞能够对环境的变化做出反应。在基因激活中起关键作用的蛋白质之一是BRD4，它是一种被充分研究的“表观遗传阅读器”，可以结合组蛋白和非组蛋白上的乙酰化赖氨酸残基。为了测量细胞BRD4的活性，奥地利科学院CeMM分子医学研究中心的StefanKubicek实验室在2016年生成了一个细胞报告系统。现在，研究人员使用这个模型来测试约23，000个人类基因的任何删除是否会产生类似于BRD4抑制的效果。令人惊讶的是，他们发现了叶酸代谢和基因调控之间的相互作用。这项研究的参与者包括来自分子病理学研究所(IMP)和维也纳医科大学的科学家。相关研究成果已发表在《NatureGenetics》期刊上。
图片：Nature Genetics现代全基因组筛选技术使产生突变细胞群成为可能，每个细胞中的一个基因被破坏。BRD4报告细胞使StefanKubicek在CeMM的实验室能够从这些细胞群中准确地选择出那些显示出BRD4抑制作用的细胞。下一代测序被用来确定哪些基因被关闭。库比切克说：“我们认为我们可以找到一个经典的表观遗传因素，所以我们更惊讶的是，最一致的基因是MTHFD1。”这种酶参与叶酸代谢，以前从未发现与BRD4有关。另外，MTHFD1主要定位于细胞质，而BRD4定位于细胞核。这些巧合为第一作者Sara Sdelci提供了另一个谜题，并证实了研究结果。在一次会议上，她遇到了IMPJohannes Zuber实验室的Philipp Rathert，他也在研究BRD4。Sara Sdelci说，“PhilippRathert获得的数据显示，MTHFD1在物理上也与BRD4结合。”在随后的实验中，她发现细胞核中发现的一小部分MTHFD1蛋白与BRD4相互作用。这种相互作用将MTHFD1吸收到DNA中，其中这种酶参与基因调节。Sara Sdelci的研究对BRD4依赖性肿瘤具有临床意义。这包括具有导致BRD4过度表达的异常基因的肿瘤，以及BRD4通过其基因调节功能促进细胞生长的许多其他癌症。因此，制药公司开发了高活性的BRD4抑制剂，目前正在进行临床试验。在临床肿瘤学中，由于耐药性的发展，使用单一化学试剂的单一药物治疗很少成功。BRD4与MTHFD1酶在叶酸代谢中相互作用的发现，为肿瘤的联合治疗和侵袭性肿瘤的治疗提供了新的途径。抗叶酸剂是一种抑制叶酸循环的物质，70多年来一直用于癌症治疗和类风湿性关节炎。新的研究表明，抗叶酸药可以与BRD4抑制剂联合使用，后者对抗肿瘤更有效。这些结果也有助于对患者进行分类，以确保治疗的成功。Stefan Kubicek说，“根据我们的研究结果，在最好的情况下，我们也可以根据他们的叶酸水平和基因选择对BRD4抑制剂反应特别好的患者。”参考：Sara Sdelci等人，MTH FD 1与BRD 4的相互作用将叶酸金属作用与转录调节联系起来，自然遗传学(2019)。doi: 10.1038/S41588-019-0413-Z本文来自生物谷。更多信息，请下载生物谷APP()