3月5日，浙江美国食品药品监督管理局发出《药品生产企业飞行检查情况通报》。2018年，原浙江美国食品药品监督管理局组织了13家药品生产企业(包括浙江成毅药业有限公司、浙江天宇药业有限公司、杭州九元基因工程有限公司、杭州华金药业有限公司、嘉兴东方中药饮片有限公司、杭州民生药业有限公司、浙江奥托康药业集团有限公司、郑达青春宝药业有限公司)，检验范围包括小容量注射剂、原料药、生化药品、中药饮片、培养基模拟灌装等。详情如下：
浙江诚意药业股份有限公司
检查范围：小容量注射
检验日期：2018年5月22日至25日
发现的问题：
1.企业未向利巴韦林注射液新增原料药供应商“广东肇庆星湖生物科技有限公司星湖生化制药厂”申报变更和备案。企业按2015年第2版《中国药典》对供应商“广东肇庆星湖生物科技有限公司星湖生化制药厂”的利巴韦林原料进行检验，但未按其质量标准YBH00352017进行进货检验；田放制药有限公司的盐酸林可霉素质量标准为“国家药品标准YBH04302007和《中国药典》 2015年第二版”。企业仅按照《中国药典》第二版2015进行检验，遗漏了“正丁醇”项。(第十二条)(第一百零四条)
2.空气净化系统操作人员应加强洁净区消毒设备性能知识培训；自2017年2月起，企业规定检验电子数据应按规定程序进行审核，并填写记录附在批检验记录中。但2018年4月利巴韦林注射液(批号201503181)的稳定性检查记录中并没有该审核表。(第二十七条)
3.抽查洁净区温度和相对湿度的计算机监测数据。在一些房间，如配料间和洗瓶间，某些时间段的温度和相对湿度超出了SOP规定的范围(18-26，45-65%RH)，并且没有采取纠正措施。没有对上述监测数据进行分析和调查，发现问题并加以纠正。(第四十二条)(第二百五十二条)
4.注射用活性炭仓库空调制冷功能失效。(第五十八条)
5.企业在用于利巴韦林注射液的利巴韦林原料中增加了细菌内毒素检查项目，但利巴韦林原料桶外包装及其货卡上没有醒目标识，与用于生产利巴韦林胶囊的利巴韦林原料不同，容易造成相互混淆的风险。(第一百一十二条)
6.AJDZ80安瓿自动光检测器，post -1(性能确认)，SOP-101-2028-04，验证连续三个批次的利巴韦林注射液(5ml:0.5g)记录的批号实际上是20180510-1、20180510-2和20180510-3。洁净区C区10135室YTD380/KT1烘干机清洗消毒未验证；(第143条)
7.无菌灌装设备的组装操作，如灌装针、硅胶软管、陶瓷泵等。利巴韦林工艺规范中没有规定。(第150条)
8.安瓿瓶印刷内容物(印有批号、有效期等印刷内容)的复印件未按要求放入批次包装记录。(第180条)
9.利巴韦林原料药(L180160)的原始检验记录中，允许将灼烧残渣、空坩埚和样品恒重冷却至室温，但检验记录中未记录冷却时间；注射用纯化水在线检测记录上无pH、氯化物、铵盐所用试剂溶液名称、批号等信息，检测仪器电导率仪无使用记录；QC实验室冰箱内有4支Cu标准溶液试管，但没有标注浓度、配制日期、有效期等内容。洁净区中控室的磷酸盐缓冲液()已过期。(第223条)
10.利巴韦林对照品开了很多次。企业没有规定开放时间，也没有通过实验数据证明开放时间的合理性。(第227条)
1.2016年7月15日利巴韦林原料药供应商现场质量审核报告内容不全，质量审核检查记录中无产品名称、批号等信息。《供应商质量体系评价报告》中优秀、良好、一般三个等级的提法没有依据；利巴韦林原料药供应商审核质量档案中缺失产品的稳定性调查报告。(第265条)
12.STP-C-212201中中性硼硅玻璃安瓿质量标准规定N10000时，安瓿样品数为1，n > 10000时，样品数为/2 1。实际样品数与规定不同，但样品数和数量以及外观、尺寸等检验项目的检验数量和验收质量限未采用其他合理方法确定。(附录抽样第27条)。
处理措施：省局下发整改通知，企业完成整改后上报整改报告，市局跟进落实。
浙江天宇药业股份有限公司
检验范围：原料药
检查日期：2018年8月9日至11日
发现的问题：
1.留样室10200-170403和10200-170404批次缬沙坦样品未按SOP进行观察。(第225条)
2.新购买的NDMA杂质对照品不纳入标准品或对照品管理。(第227条)
3.缬沙坦销售记录的设计格式不够科学合理。虽然可以追踪到详细信息，但是统计目的地、数量等信息需要太长时间。(第295条)
处理措施：省局下发整改通知，企业完成整改后上报整改报告，市局跟进落实。
杭州九源基因工程有限公司
检查范围：培养基模拟灌装
检查日期：2018年7月16-17日，2018年8月1日
发现的问题：
1.验证方案《304工段预装灌装系统无菌灌装验证》(文件编号：VP-SC III-P024)不全面。例如，(1)培养基配制后静置6小时后过滤灭菌，不监测微生物载量；(2)灌装后，剩余培养基未进行微生物检验；(3)烧杯中称量的培养基未全部转移到注射用水中，烧杯底部沾有较多的培养基，故实际加入量与称量的样品量不同；(4)方案设计中未规定注射用水的温度。(无菌药品附录第四十七条)
2.验证介质的敏感性试验仅在2016年8月15日至2016年9月8日进行，近期未确认介质的敏感性。敏感性试验只验证了白色念珠菌、黑曲霉和枯草芽孢杆菌。根据验证方案《304工段预装灌装系统无菌灌装验证》(文件号：VP-SC III-P024，版本号：8)，304部分的主要菌株为葡萄球菌和微球菌，但公司在验证前的培养基敏感性试验中并未使用金黄色葡萄球菌。(第226条)
3.培养室没有安装温度自动监测装置，温度异常也没有自动报警装置。只有在空调下安装温控探头进行温度调节，并连接到培养室门口，每天记录两次温度，无法24小时全面掌握培养室的温度。两个培养室串联，人进出33培养室需要经过25培养室。没有数据支持25培养室的温度和环境在使用33培养室时是否会受到影响。(第六十四条)
4.304节预装针头无菌灌装验证记录无特殊设计，但采用了304节依诺肝素钠注射液批记录文本(SCIII-YN-100)，部分内容与实际无菌灌装验证需要记录的内容不一致。(第140条)
5.QC部门未参与验证方案《304工段预装灌装系统无菌灌装验证》(文件号：VP-SC III-P024，版本号：8)的制定或评审，方案中未明确培养基的制备工艺。(第147条)
6.7月17日11: 27现场检查发现304段灌装线存在真实的胶塞堵塞现象，岗位工作人员对胶塞进行了临时清理，但这一操作在模拟灌装产品中没有体现
8.SOP-2G-006A/B 《无菌生产区微生物动态监测规程》中规定的监测点与实际位置不一致，放置监测板的位置都用胶塞塞住，无法放置板。(无菌药品附录第十一条)
9.灌装区(A B级)最多可容纳8名操作人员，但公司未能提供相关验证数据。(无菌药品附录第十九条)
10.企业未在工艺规程等生产相关文件中规定304节预装灌装系统无菌灌装的最长时限。(无菌药品附录第五十七条)
1.未检出预装注射器中残留的环氧乙烷，无法评价残留的环氧乙烷是否会对模拟灌装介质产生抑菌作用，从而影响模拟灌装的结果。(无菌药品附录第74条)
处理措施：省局下发整改通知，企业完成整改后上报整改报告，市局跟进落实。
杭州华津药业股份有限公司
检验范围：生化药品
检验日期：2018年7月18日至20日
发现的问题：
1.企业未设立退货仓库(区)，产品检验区和合格区无明显区分。(第五十七条)
2.工艺规范缺少操作间的位置和数量、必要的温湿度要求、设备编号等关于生产场所和所用设备的说明信息。(第170条)
3.原始检查记录不规范。如转移因子胶囊(170302、170406、170601、170802)在原始记录的仪器使用记录部分没有记录色谱柱的型号、生产厂家、长度等详细信息。(第223条)
处理措施：省局下发整改通知，企业完成整改后上报整改报告，市局跟进落实。
嘉兴东方国药饮片有限公司
检验范围：中药饮片
检查日期：2018年4月24日至26日
发现的问题：
1.在生产车间开始生产之前，之前的清关没有确认，过期的清关证明留在车间。生产设备不够清洁或不干净。如果芦笋(批号180424)正在洁净室操作，2018年2月的清除证书将留在现场。切割间的剁刀药刀型号QYJ-200C没有清洗，但标有备用。(第199条)
2.在成品仓库中，发现库存88公斤发酵大豆(批号：170506)。这批豆豉是从温岭市农民手中收购的，企业没有进行严格的供应商审核。豆豉片包装标签上未标明药材名称、批号、生产日期。(第255条)
3.含量测定(薄层扫描)委托省中医研究院有限公司，该公司之前没有与对方单位签订检验合同，也没有备案。(第278条)
4.中药饮片不按国家药品标准炮制。企业采购的宁夏鸿嘉润农贸有限公司生产的原药材枸杞(规格20/盒)，直接放在原包装上的编织袋上，贴有本企业枸杞中药饮片合格证，用于小包装规格的分装。(附录第六条中药饮片)
5.这家企业的包装材料仓库发现，材料供应商海盐汇丰塑料制品厂和丽水兴昌新材料科技有限公司生产的卷膜和滤纸的包装上没有产品名称、生产厂家等必要的标识。(第一百零六条)
6.品管室的岛津液相色谱仪编号ZG-002的E盘发现威灵仙2017118失效的文件夹。用岛津软件调用文件夹数据，发现数据是实验者于于2017年11月18日进行的威灵仙(批号：171103)齐墩果酸含量测定实验。文件夹中已经包含了5个样品，3根针平行放置。实验已按企业规定的液相含量测定完成，但t
8.企业三七(一般产区生产)生产的小包装(3g/包)在其外包装上未标注“配方专用”，存在患者直接口服造成的安全隐患。(附录中药饮片第十九条)
9.普通药材生产线和有毒药材生产线、洗润车间和器械洗储间有霉味和异味。(附录中药饮片第二十一条)
10.普通药材生产线和有毒药材生产线的洁净室无除尘、排风设施。(附录第23号中药饮片)
11.成品仓库堆放不合理，墙上堆放现象较多。有毒中药材库房和有毒中药材车间都有窗户。有毒中药材车间窗户可开，防盗措施不到位。(附录第24号中药饮片)
12、企业对某些中药饮片不是按品种而是按名称制定工艺操作规程。(附录中药饮片第四十三条)
13.品管部液体室岛津液相色谱仪(ZG-002)的系统时间与实际时间不一致。仪器的电脑显示时间是16: 02，当时的实际时间是16: 24。公司未能及时纠正。(附录计算机化系统第19条)
处理措施：省局下发整改通知，企业完成整改后上报整改报告，市局跟进落实。
杭州民生药业有限公司
检查范围：培养基模拟灌装
检查日期：2018年9月13日-2018年9月14日，2018年9月29日
发现的问题：
1.培养基促长能力试验的配方、取样操作和试验方法存在以下不足：企业进行的培养基促长能力试验实际取样数量和试验方法与方案规定不符。方案中规定“灌装前、灌装中、灌装后样品培养14天后，灌装前、灌装中、灌装后各12瓶，灌装前、灌装中、灌装后各2瓶接种培养并记录培养结果……”。企业实际培养基促长能力试验的做法是：每种菌种接种培养4瓶转移到一个试管(约10ml)中，按方案在灌装前、灌装中、灌装后抽取12瓶，无法按要求完成整个实验。企业培养基促生长能力试验的实验方法和结果不能完全解释每瓶产品装模拟培养基的情况。比如根据企业实际做法，将4瓶装有模拟培养基的产品转移到一个试管(约10ml)中进行金黄色葡萄球菌的接种培养，结果显示有细菌生长，并不代表这4瓶每一瓶都能生长细菌。(第222条、第223条)
2.通过查看企业的批生产记录，发现在物料平衡计算中，损耗部分没有明确说明，一般只记录了“3000ml”的激素损耗和“6000ml”的非激素损耗，如管道损耗数、中控样品数、废品数等。未列出。建议这里把损耗部分详细说明一下，以便在每批的实际生产过程中作为参考，对以后的生产也有一定的价值。(第175条)
3.这种培养基模拟灌装方案的设计存在一些不足：1)为了模拟10小时的最长灌装生产时间，方案中设计了40分钟的空转时间(documentNo51AH030)，但在空转期间没有规定实际生产操作。2)模拟灌装过程中，每30分钟检查一次实际平均灌装量，检查完毕后丢弃样品，导致这部分样品无法培养，方案中未作具体规定。(无菌药品附录第四十七条)
处理措施：省局下发整改通知，企业完成整改后上报整改报告，市局
1.硫酸西索米星注射液的HPLC色谱图主峰在去年出现毛刺。企业QC人员在金华市药品检验所对样品进行了比对试验。检测表明，金华市药品检验所有关物质主峰无毛刺。查看硫酸西索米星注射液(批号：180501)的对比资料，发现金华市药品检验所同一质控的同批次样品单个杂质最大为2.0%，总杂质最高。硫酸西索米星注射液(批号：180509，180510)含量计算时，保留8位有效数字。企业气相色谱柱未备案。(第223条)
2.活性炭(注射用)(批号：17100801)存放在1号仓库的原料仓库，与其他辅料存放在同一区域。(第一百零八条)
3号成品存放在冷库里。氟马西尼注射液(批号：181105)是要包装的，存储卡上没有标明数量。(第一百一十九条)
4.企业2017年模拟召回演练计划和报告无文号。(第155条)
5.文件《标准类文件管理制度》 (SMP-0101001-03)规定所有标准文件每两年审核一次，但该文件的执行日期是2015年10月10日，企业没有审核。(第158条)
6.企业《物料（原辅料、包装材料）供应商质量审计管理规程》 (SMP-0301019-02)规定，主料(包括原料、用量大的辅料、直接接触药品的内包装材料等。)每两年现场审核一次，但不清楚哪些是用量大的辅料。查阅原料硫酸西索米星供应商浙江震元制药有限公司、活性炭新供应商南平元利活性炭有限公司、包装材料低硼硅玻璃安瓿供应商山东医药玻璃有限公司等资料档案。以上材料自2014年以来未进行过现场审核，个别供应商档案无质保协议。(第264条)
7.ASMR 600/43隧道式灭菌干燥机的运行参数不受权限管理，可现场修改运行参数。(计算机化系统附录第14条)
处理措施：省局下发整改通知，企业完成整改后上报整改报告，市局跟进落实。
浙江奥托康制药集团股份有限公司
检查范围：培养基模拟灌装
检验日期：2018年9月10日、9月25日
发现的问题：
1.本次验证使用胰蛋白胨大豆肉汤培养基作为培养基，模拟灌装培养温度为20-25和30-35。方案6.5中的敏感性试验考察了上述两个温度，而方案6.6中的无菌试验只考察了20-25的培养温度。(无菌药品附录第四十七条)
2.在模拟填充的验证方案中，9.1.1中提到了对人员的接触板进行取样。采样部位为头部、右手、胸部、右肘和右裤。在人员实际操作过程中，左手也需要伸入A类区域进行操作，但左手和左肘不取样。(无菌药品附录第十一条)
处理措施：省局下发整改通知，企业完成整改后上报整改报告，市局跟进落实。
正大青春宝药业有限公司
检查范围：小容量注射
检查日期：2018年10月16日至18日
发现的问题：
1.茴香注射液所用的聚山梨酯80，未按2015版药典聚山梨酯80(注射用)标准进行检验。(第一百零二条)
2.2017年11月，企业对计算机用户进行分级管理，抽查了高效液相色谱仪(编号：TKSQ-QC-060)的原始数据。序列为“180120红茴香浓缩浸渍2018-01-20-15-14-56”(数据采集时间：2018年1月20日)的采集者名称为空白。(第163条)
3.茴香注射液(批号：170801)异常毒性试验原始记录显示，使用了检疫不合格的小白鼠(编号：2017 07 25-0943)；茴香注射液(批号：170802)异常毒性试验记录中，编号为20170725-0626、20170725-0627、20170725-0630的小鼠在8月10日至8月13日期间使用，但实验动物死亡记录显示上述编号的小鼠在8月10日死亡，检查组对此批次进行了核实。QC实验室的样品收发室和理化实验室有药材、小样、药粉、提取物等样品，但没有控制温度和湿度。(第223条)
4.江西康庆堂中药饮片有限公司、聚山梨酯80南京威尔化工有限公司、包装材料用低硼硅玻璃安瓿供应商由华津蓝天玻璃制品有限公司变更为山东力诺特种玻璃有限公司，变更前后未进行产品质量对比、稳定性检验和相容性研究，也未按相关法律法规进行备案。(第240和242条)
5.《小容量注射剂车间介质模拟灌装验证方案及报告》(泰康-检-PVB-002-2018)中，介质灌装量为1.68ml，未提供依据(小茴香注射液规格为1ml和2ml)。在模拟灌装介质的观察记录中，灯总数、合格菌数、其他不合格菌数等信息。均不填写，但评价结果符合规定，评价结果无依据。(无菌药品附录第四十七条)
6.人员培训不到位，比如原子吸收分光光度计(AA-6880)。企业只在安装时进行了培训，没有对培训效果进行评估。现场检查发现操作人员不熟练。(第二十七条)
7.退货仓和饮片室温仓未安装空调。降香黄檀(批号：H18001)存放在中药材阴凉仓库。温湿度记录显示，10月8日至10月15日，除10月8日上午温度为20外，其余时间均高于20，未采取任何整改措施。冷库药品冷藏展示柜用于茴香注射液中间体的冷藏，但该展示柜未进行温湿度监控。(第五十八条)
8.外协材料仓库内存放大量待检外协材料，无隔离措施，无醒目标识；车间安瓿储存室部分安瓿包装受潮发霉，出风口下方有多具昆虫尸体。(第四十三条和第六十一条)
9.室温下房间内台秤的称重日志显示红茴香于2017年4月7日称重，但未记录原红茴香的批号；作坊秤的称重日志显示，茴香分别于2018年1月5日和1月17日称重，未记录称重药材的批号。(第八十六条)
10.未建立称量药材的台秤(编号：621537)的使用、清洁、维护和维修操作规程；台秤只校准了5kg的校准砝码，没有校准记录，5kg的校准砝码也没有校准过。标定范围不覆盖实际生产范围(日使用范围20-30k g)；QC实验室使用的一些容量瓶和移液器已经过了有效期或者没有校准标记。(第七十二条、第九十条、第九十二条)
11.聚山梨酯80(注射用)企业执行《中国药典》(2015年版)四项标准，未将供应商南京威尔化工有限公司注册标准中的甲醇检查项目(限量不得超过0.001%)纳入内控标准。同时，二恶烷的限量(限量不得超过0.001%)低于供应商的注册标准(限量不得超过0.005%)。(第164条)
12.红茴香注射液(批号：170101，规格：2ml，2018年8月10日从江西任翔药业有限公司退货626盒，该批产品于2017年5月10日发往公司，共计1000盒)。只有QA评估了外包装盒的破损情况(无原始记录)，即判断内在质量无瑕疵
13.《产品返工处理管理规定》(SMP-QA-002-055-01)规定，小容量注射剂和口服液的不合格中间体，通过过滤等方法合格的，经评审批准后可以返工。但没有规定具体的评价内容，也没有要求对返工作业进行风险评估。(第150条)
14.茴香注射液的批生产记录不完整，如缺少一些设备参数(如浓缩罐的温度、压力、浓缩和稀释的混合频率、洗瓶机的水温、灭菌隧道烘箱的网带速度等。)、某些设备的名称和编号(如安瓿灭菌后的休克)、称重操作的检查记录栏等。将无隧道灭菌烘箱的操作数据记录纳入批生产记录。(第175条)
15.小茴香(批号：H14043、H13043、H12042、H08002)和聚山梨酯-80(批号：20160607、20160902)样品未保存。(中药制剂附录第225条、第40条)
16.偏差(编号：P-170801-A)。170701批次的红茴香注射液(规格：1ml)总固体含量为2.6%(内控标准大于等于2.6%)。企业认定不符合要求，予以销毁。对偏差的分析表明，由于稀释罐的容积误差，总固体含量较低，但没有提供具体数据来支持这一点。(第250条)
17.红茴香新供应商江西康庆堂中药饮片有限公司未对该供应商进行过审计，仅与该供应商签订了质量协议，但质量协议中未明确红茴香的产地等要求。(第255条)
18.企业不能提供URS；洗涤、干燥和灌溉联动线；一些关键的操作参数，如洗瓶机的水温和隧道灭菌烘箱的网带速度，在设备确认报告中没有反映出来。隧道灭菌烘箱高效过滤器自2016年6月14日起未进行完整性检测；设备供应商(湖南楚天)提供洗灌联动线确认服务后，企业未对确认方案和报告的适用性和符合性进行评审和批准。(确认和核查附录第7、8和50条)
19.生产中使用的中药材和中药饮片的标本尚未建立。(中药制剂附录第三十七条)
处理措施：省局下发了警示整改通知书，要求其小容量注射剂生产和质量管理进行整改，达到GMP要求后方可继续生产。企业上报整改方案，市局跟踪落实。
浙江泰康药业集团有限公司
检查范围：培养基模拟灌装
检查日期：2018年10月31日-11月1日、11月15日
发现的问题：
1.企业内有克拉霉素、阿奇霉素等抗生素，用于检验这些抗生素产品的仪器并非微生物实验室专用。培养基的配制和器械的清洁区域没有区分，所以存在非抗生素器械被抗生素污染的风险。(第226条)
处理措施：省局下发整改通知，企业完成整改后上报整改报告，市局跟进落实。