盐酸安非他酮缓释片

【药品名称】
通用名称：盐酸安非他酮缓释片
英文名称：BupropionHydrochlorideSustain-ReleaseTablet
拼音名称：YansuanAnfeitatongHuanshiPian
【性状】本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色
【适应症】用于戒烟。
【规格】0.15g
【用法用量】口服。用药开始第1～3天为一次150mg(一片)，每日1次，连续使用3天，随后第4～7天改为一次150mg(一片)，每日2次。两次用药间隔时间大于8小时，第8天开始为一次150mg(一片)，每日1次或2次。疗程7-12周或更长，可同时使用尼古丁代用品。本品的最大推荐剂量为一日300mg(2片)，分两次服用。由于连续服药1周安非他酮的血药浓度才能达到稳态，所以应该在患者仍然吸烟时就开始给药。在服药的第二周设定一个目标戒烟日(通常是服药第8天)。若治疗7周后仍不见效则停止使用，停药时无需逐渐减量。在用药期间和停药后对患者进行戒烟的指导和帮助是非常必要的。
【不良反应】常见的不良反应有：激动、口干、失眠、头痛或偏头痛，恶心、呕吐，便秘、震颤、多汗、耳鸣、焦虑。
【禁忌】1、癫痫患者忌用；
2、单胺氧化酶（MAOI）抑制剂不能与本品同服，服用本品前至少14天不能使用单胺氧化酶抑制剂；
3、神经性食欲旺盛和厌食患者忌用；
4、本品与ZYBAN及其它含有安非他酮的药物（如ZybanTM）均不能合用；
5、对本品过敏者禁用。
【注意事项】
1、应该在医生指导下服用盐酸安非他酮，且不要超过医生所规定的疗程和随意增加安非他酮的剂量； 2、当开始治疗时期剂量要增加到每日150mg以上时，应划分成两个等剂量以减小癫痫的危险。在用剂量范围100mg-300mg/天治疗时，癫痫发生率大约为0.1%。较低的癫痫发生率是否与不同的配方或较低的剂量尚不明确。在使用本品时应考虑病人的临床状态和同时服用的药物。头部创伤史、以前的癫痫史、中枢神经系统肿瘤和同时服用降低癫痫阈值的药物可能增加癫痫的发生。过量应用乙醇、突然戒断醇或其它镇静剂；对鸦片、可卡因或刺激剂成瘾；应用超剂量刺激剂和anorectices；以及用口服降血糖药物或胰岛素治疗糖尿病等临床状态都可能引起癫痫风险增加； 　　
3、在确信本品对病人执行那些需要判断或需要运动和识别技巧的任务时没有负面影响，否则他们不应该驾驶汽车或操作复杂的带有危险性的机器； 　　
4、服用本品有轻微的肝细胞损伤，本品和它的代谢产物通过肾脏几乎完全排泄，涨掖谢物在尿排泄之前很可能在肝脏中发生结合，使得体内累计可能比正常人高。因此治疗肾脏或肝脏损伤的病人应该以较小的剂量开始； 　
5、为保证盐酸安非他酮缓释片的释放速率不会改变，应整片吞服。决不要咀嚼，划分或捣碎片剂； 　
6、本品中含有与用于帮助戒烟治疗的Zyban中相同的活性组分，因此本品不应与Zyban或任何其它含有bupropion的药物组成复方使用； 　　
7、饮酒和停止饮酒都可能改变癫痫阈值，因此酒精的消耗应该减少到最小，如果可能，应该完全避免； 　　
8、抑郁患者的自杀倾向是固有的，除非症状改善，所以处方必需是最小剂量的而且患者要在严密的控制之下； 　
9、年龄和性别对本品没有影响； 　　
10、使用本品可能会改变患者的食欲或体重，需要考虑。
【老年用药】很少发生心血管不良反应，因而特别适合老年患者长期服用。
【药物相互作用】很少发生心血管不良反应，因而特别适合老年患者长期服用
【药物过量】怀疑服用过量后，如果患者是清醒的，则用吐根糖浆诱导呕吐，服用后12小时内每隔6小时服用一次活性碳，要检测基础指针、心电图，并且48小时心电监护，多喝水。如果病人昏迷、痉挛，则推荐使用胃肠插管灌洗，虽然临床过量服用速释性安非他酮后使用灌胃处理的病例很少，安非他酮缓释片没有，但在服用后12小时内药物还未完全吸收，采用此法认为是可行的。基于动物试验，推荐使用适当的苯二氮卓类药物和其它适当的方法治疗癫痫。
【药理毒理】药理作用
　　安非他酮对去甲肾上腺素、5-HT和多巴胺摄取有较弱的抑制作用，对单胺氧化酶无此作用。
毒理研究
　　遗传毒性：安非他酮Ames试验中5个菌株中的2个出现阳性结果（突变率为对照组的2－3倍）。在3个体内大鼠骨髓细胞遗传学试验中，有1个试验出现染色体畸变率增加。
　　生殖毒性：大鼠经口给予安非他酮高达300mg/kg，未见对生育力的损伤。妊娠大鼠和家兔给予安非他酮剂量分别高达450mg/kg和150mg/kg（按体表面积计算，分别相当于最大推荐人用剂量的7～11倍和7倍），未见与药物相关的胎仔毒性。
　　致癌作用：长期给药研究中大鼠和小鼠灌胃给予安非他酮剂量高达300mg/kg和150mg/kg（按体表面积计算，分别相当于最大推荐人用剂量的7倍和2倍），连续104周和96周，其中剂量为100mg/kg～300mg/kg时可引起大鼠肝脏结节性增生，该增生是否为肿瘤前病变（precursorsofneoplasm）尚不清楚，但在小鼠中未见相似的病变。两试验中均未见肝脏和其他器官恶性肿瘤发生率增加。
【药代动力学】安非他酮是一种消旋混合物。尚未研究单个对映体的药理活性和药代动力学。安非他酮的药代动力学曲线呈二室模型。终末相平均半衰期为21小时（±20％),分布相平均半衰期为3－4小时。
　　吸收：由于安非他酮不能用于人体静脉注射，所以没有研究盐酸安非他酮缓释片的绝对生物利用度。健康志愿者口服盐酸安非他酮缓释片后，3小时内可达到血药峰浓度。两项药代动力学研究均单次给予150mg药物，结果表明平均血浆峰浓度Cmax分别为91ng/ml和143ng/ml。每12小时给予150mg安非他酮后，达稳态血药浓度时的Cmax为136ng/ml。单剂量研究显示食物可导致安非他酮的Cmax和AUC增加约11%和17％，Tmax延长约1小时，但未显示有临床意义。
　　分布：体外试验表明，血药浓度为200μg/ml时的血浆蛋白结合率为84％。代谢物羟安非他酮的蛋白结合率与安非他酮相似，而另一代谢物苏氨酸氢化安非他酮的蛋白结合率只有安非他酮的一半。17名受试者单次服用150mg显示安非他酮的分布容积为1950L(20%CV)。
　　代谢：安非他酮在人体内被广泛代谢，通过叔丁基羟基化和/或羧基的还原反应而产生三种有活性的代谢产物：羟安非他酮、苏氨酸氢化安非他酮和赤藓糖氢化安非他酮。安非他酮侧链氧化形成甘氨酸－间氯过氧苯甲酸共聚物，后者为尿中的最主要的代谢物。体外实验显示，细胞色素P450ⅡB6（CYP2B6）是参与羟安非他酮形成的主要同功酶，而细胞色素P450同功酶并不参与苏氨酸氢化安非他酮的形成。
　　由于安非他酮可以被广泛的代谢，所以可能存在潜在的药物间相互作用，尤其是和同样需要细胞色素P450ⅡB6同功酶代谢的药物。虽然细胞色素P450ⅡD6未参与安非他酮的代谢，但是当同时服用安非他酮和通过细胞色素P450ⅡD6代谢的药物时存在潜在的相互影响（详见药物的相互作用）。人单次口服安非他酮后6小时代谢物羟安非他酮达到血浆峰浓度，为稳态时原形药物血浆峰浓度的10倍，稳态时的AUC约为原形药物的17倍。其它代谢物苏氨酸氢化安非他酮和赤藓糖氢化安非他酮的达峰时间与羟安非他酮相似，稳态AUC分别为安非他酮的1.5倍和7倍。研究显示在推荐剂量范围内安非他酮及其代谢产物的药代特征呈线性。
　　排泄：两项单次口服（150mg）的药代动力学研究显示，平均清除率分别为135L/hr（±20％）和209L/hr（±21％)。长期用药研究为34例患者口服药物，每次150mg，每日2次，共14天，其稳态时的平均清除率为160L/hr（±23％）。一系列研究结果表明，安非他酮的平均半衰期为21小时左右。多剂量研究表明，代谢物羟安非他酮的平均半衰期为20小时（±25％），苏型氢化安非他酮的平均半衰期为37小时（±35％），赤型氢化安非他酮的平均半衰期为33小时（±30％）。安非他酮及其代谢物分别在5和8天内达到稳态血药浓度。
口服200mg的14C－安非他酮后，尿液和粪便中分别可检测到87％和10％的放射活性。以原形排出的药物仅占0.5％。34例健康志愿者中进行了一项试验研究，其中17例为长期吸烟者，17例为非吸烟者。结果显示，单次口服150mg药物后，安非他酮及其代谢物的Cmax、半衰期、Tmax、AUC及清除率无显著性差异。
【贮藏】遮光、密封保存
【有效期】暂定24个月

本品含盐酸安非他酮（C₁₃H₁₈ClNO・HCl）应为标示量的93.0%～107.0%。
【性状】 本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【鉴别】 （1）取有关物质项下的对照溶液，作为供试品溶液；另取盐酸安非他酮对照品适量，加50%甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含5μg的溶液，作为对照品溶液，照有关物质项下的色谱条件试验。供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
（2）取含量测定项下的供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，252nm与299nm的波长处有最大吸收。
（3）本品的水溶液显氯化物鉴别（1）的反应（通则0301）。
【检查】 有关物质 取本品细粉适量，精密称定，加50%甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，用50%甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取盐酸安非他酮杂质II对照品适量，精密称定，加50%甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含12μg的溶液，作为对照品溶液。取对照溶液1ml，置10ml量瓶中，用50%甲醇稀释至刻度，摇匀，作为灵敏度溶液。取盐酸安非他酮杂质I与盐酸安非他酮各适量，加50%甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含杂质I 10μg与盐酸安非他酮1mg的溶液，作为系统适用性溶液。照盐酸安非他酮有关物质项下的方法测定，精密量取供试品溶液、对照品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有与对照品溶液主峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过盐酸安非他酮标示量的1.2%；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.5%），其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0%）。供试品溶液色谱图中小于灵敏度溶液主峰面积的色谱峰忽略不计。
溶出度 取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法），以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经1小时、4小时和8小时时，分别取溶液10ml，滤过，并即时在溶出杯中补充相同温度相同体积的溶出介质，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在252nm的波长处分别测定吸光度；另取盐酸安非他酮对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，同法测定。分别计算每片在不同时间的溶出量。本品每片在1小时、4小时和8小时时的溶出量应分别为标示量的20%～40%、45%～70%和75%以上，均应符合规定。
其他 应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101）。
【含量测定】 取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于盐酸安非他酮50mg），置250ml量瓶中，加水适量，立即充分振摇，再加水适量，置40℃水浴加热使盐酸安非他酮溶解，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在252nm的波长处测定吸光度；另精密称取盐酸安非他酮对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，同法测定，计算，即得。
【类别】 同盐酸安非他酮。
【规格】 0.15g
【贮藏】 遮光，密封，在阴凉干燥处保存