恩曲他滨胶囊

【药品名称】
通用名称：恩曲他滨胶囊
英文名称：Emtricitabine Capsules
拼音名称：Enqutabin Jiaonang
【成份】恩曲他滨
【性状】本品为硬胶囊，内容物为白色至类白色颗粒或粉末。
【适应症】1.与其它抗病毒药物合用于成人HIV-1感染的治疗。患者为未经过逆转录酶抑制剂治疗和经过逆转录酶抑制剂治疗病毒已被抑制者。
2.用于慢性乙型肝炎治疗。
【规格】0.2g
【用法用量】成人口服一日一次，一次0.2g，可与食物同服。
【不良反应】常见有恶心、呕吐、腹泻、嗜睡、咽炎、疲乏无力、感染、咳嗽、鼻炎等反应。
【禁忌】对本品过敏者禁用
【注意事项】
本品主要经过肾脏排泄，肾功能不全者宜减量使用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】对幼儿或婴儿可能有不利的影响，并通过乳汁分泌，因此妊娠或准备怀孕的妇女以及哺乳妇女慎用。
【儿童用药】儿童不推荐应用。肝、肾脏、心脏功能不全者慎用。
【老年用药】对老年人慎用。
【药理毒理】1、药理作用：恩曲他滨为化学合成类核苷胞嘧啶。其抗HIV-1的机制是通过体内多步磷酸化，形成活性三磷酸酯竞争性地抑制HIV-1逆转录酶，同时通过与天然的5-磷酸胞嘧啶竞争性地渗入到病毒DNA合成的过程中，最终导致其DNA链合成中断。其抗HBV的机制是由于HBV复制过程含有恩曲他滨的作用靶点，即逆转录过程。对哺乳动物DNA聚合酶α、β、ε和线粒体DNA聚合酶γ抑制活性弱。
2、体外抗病毒活性：体外进行的实验室和临床抗HIV病毒株有淋巴母细胞系、MAGI-CCR5细胞系和周围血单核细胞中评估。50%抑制浓度（IC50）值范围是0.0013-0.158μg/ml。在与核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）和蛋白酶抑制剂（PI）联用的研究中，显示有药物协同作用。多数的合并用药临床研究还未进行。体外试验显示对HIV-1中A、C、D、E、F和G亚型有抗病毒活性（IC50值范围是0.007-0.075μg/ml），对HIV-2型显示有种属特异的抑制活性（IC50值范围是0.007-1.5μg/ml）。
3、耐药性：挑选对恩曲他滨耐药HIV病毒株，对其基因型进行分析显示其对恩曲他滨敏感性降低与HIV反转录酶基因密码子184的突变相关，结果发生蛋氨酸被替换成缬氨酸或异亮氨酸（M184V/I）。
耐药HIV病毒株分离自接受恩曲他滨单一用药或与其它抗病毒药联合用药治疗过的病人。一项临床资料报道未接受治疗病人组中37.5%显示对恩曲他滨敏感性低，基因分析这些病毒株耐药的原因为HIV反转录酶基因M184V/I突变。
4、交叉耐药性：一些核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）之间的交叉耐药性已被认可。对恩曲他滨耐药病毒株（M184V/I）对拉米夫定和扎西他滨耐药，但对阿巴卡韦、去羟肌苷、司他夫定、特洛福韦、齐多夫定和NNRTIs（地拉韦定、施多宁和奈韦拉平）仍敏感。分离自阿巴卡韦、去羟肌苷、特洛福韦和齐多夫定治疗后的HIV-1病毒株含K65R突变显示对恩曲他滨敏感性降低。对司他夫定和齐多夫定耐药（含M41L、D67N、K70R、L210Y/F、K219Q/E突变），对去羟肌苷耐药(L74V突变)病毒株仍对恩曲他滨敏感。含K103N突变HIV-1与NNRTI类药耐药相关，对恩曲他滨敏感。
5、致突变：细菌回复致突变试验（Ames试验）、小鼠淋巴增殖试验和小鼠微核试验未显示基因毒性。
生殖毒理：雄性大鼠给予剂量相当于人临床给予日剂量200mg的暴露剂量（AUC），雌性小鼠给予剂量相当于人临床给予日剂量200mg的暴露剂量（AUC），对生育力未见影响。子代从出生前到性成熟期每日给予剂量的暴露量（AUC）相当于人临床剂量200mg的暴露量，小鼠子代生育能力正常。
小鼠暴露剂量（AUC）在60倍人的剂量，兔暴露剂量（AUC）在120倍人的剂量，未见胚胎发育和畸形增加，在孕妇中未进行充分和良好对照的研究。因为动物的生殖研究不常能预测人的反应。只有在有明确需要时，本品才能用于孕妇。
【药代动力学】药动学评估在健康志愿者和HIV感染个体中进行。两组人群中药物代谢动力学相似。
吸收：口服给药吸收迅速，分布广泛，给药1-2小时后血浆药物浓度达峰值。20例HIV感染病人倍数剂量口服给药，(平均值±SD)恩曲他滨血浆峰浓度(Cmax)为1.8±0.7μg/ml，24小时血浆药物浓度-时间曲线下面积（AUC）为10.0±3.1hr*μg/ml。给药后24小时平均稳态血浆浓度为0.09μg/ml。平均生物利用度为93%。倍数剂量给药药动学与剂量(25-200mg)成比例。
分布：体外恩曲他滨与人血浆蛋白的结合率<4%，当浓度超过0.02-200μg/ml范围时以游离状态存在。在峰浓度时，血浆与血液药物浓度比率为1.0，精液与血浆药物浓度比为4.0。
代谢：体外研究显示恩曲他滨不是人类CYP450酶抑制剂。服用14C标记的恩曲他滨，以原形到达尿（86%）和便（14%）中。剂量的13%转化成三种代谢物。其生物转化包括硫基部分的氧化形成3'-亚砜非对映异构体（9%），与葡萄糖醛酸结合形成2'-氧-葡萄糖苷酸（4%）。其它代谢物尚未确定。
排泄：恩曲他滨血浆半衰期约10小时。肾脏恩曲他滨清除率比血肌酐清除率大，推测通过肾小球滤过和肾小管分泌途经排出，可能有与其竞争的经肾排泄的物质。
【贮藏】遮光、密闭保存。

本品含恩曲他滨（C₈H₁₀FN₃O₃S）应为标示量的90.%～110.0%。
【性状】本品内容物为白色或类白色颗粒或粉末。
【鉴别】（1）取本品内容物适量，加水溶解并稀释制成每1ml中含恩曲他滨15μg的溶液，滤过，取续滤液照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在235nm与280nm的波长处有最大吸收。
（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
（3）取本品内容物适量（约相当于恩曲他滨0.2g），加无水乙醇10ml，振摇使恩曲他滨溶解，滤过，滤液于80℃水浴蒸干，残渣于105℃干燥1小时，依法测定（通则0402）。本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。
【检查】有关物质 取本品内容物，研细，精密称取适量 （约相当于恩曲他滨150mg），置200ml量瓶中，加流动相A适量，振摇使恩曲他滨溶解，用流动相A稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相A定量稀释制成每1ml中含0.75μg的溶液，作为对照溶液。另取杂质Ⅰ对照品、杂质Ⅱ对照品、杂质Ⅲ对照品、杂质Ⅳ对照品、杂质Ⅴ对照品各适量，精密称定，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中各约含0.75mg的溶液，作为对照品贮备液。精密量取上述供试品溶液和对照品贮备液各适量，用流动相A定量稀释制成每1ml中含恩曲他滨与各杂质各为0.75μg的混合溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（通则0512）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；取1.54g/L的醋酸铵溶液，用冰醋酸调节pH为4.0，作为流动相A，乙腈为流动相B。按下表进行梯度洗脱，柱温为40℃，检测波长为280nm。

时间（分钟） 流动相A（%） 流动相B（%）

0 98 2
10 80 20
20 40 60
35 20 80
40 20 80
41 98 2
50 98 2
-
取对照品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，各杂质的相对保留时间见下表，恩曲他滨峰与杂质Ⅳ峰的分离度应大于5.0。再精密量取供试品溶液、对照品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质Ⅰ 、杂质Ⅱ 、杂质Ⅲ、杂质Ⅳ与杂质Ⅴ按外标法以峰面积计算，分别不得过0.1%、0.5%、0.2%、0.2% 和0.1%；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.1%），所有杂质的总和不得过1.0%。供试品溶液色谱图中小于对照溶液主峰面积0.5倍（0.05%）的峰忽略不计。
杂质相对保留时间表
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杂质 相对保留时间
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Ⅰ 0.46
Ⅱ 0.70
Ⅲ 0.87
Ⅳ 1.13
Ⅴ 2.82
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溶出度　取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法），以水1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在280nm的波长处测定吸光度。另取恩曲他滨对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，同法测定，计算每粒的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。
其他 应符合胶囊剂项下有关的各项规定（通则0103）。
【含量测定】照高效液相色谱法（通则0512）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-甲醇（80：20）为流动相；检测波长为280nm，柱温为40℃。取恩曲他滨10mg，置100ml量瓶中，加1mol/L盐酸溶液3ml，水浴加热30分钟，用1mol/L的氢氧化钠溶液调至中性，用水稀释至刻度，取20μl注入液相色谱仪，恩曲他滨峰与相对保留时间约为1.3的杂质峰的分离度应大于5.0。
测定法 取装量差异项下的内容物，研细，精密称取适量（约相当于恩曲他滨IOmg），置100ml量瓶中，加水适量，超声使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取恩曲他滨对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
【类别】同恩曲他滨。
【规格】0.2g
【贮藏】密封，干燥处保存。