硫酸茚地那韦胶囊

【药品名称】
通用名称：硫酸茚地那韦胶囊
英文名称：IndinavirSulfateCapsules
商品名称：艾好
【成份】硫酸茚地那韦 化学名称为：［1（1S，2R），5（S）］-2，3，5-三脱氧-N-（2，3-二水合-2-羟基-1H-茚-1-基）-5-［2-［［（1，1-二甲基乙基）氨基］羰基］-4-（3-吡啶甲基）-1-哌嗪基］-2-（苯甲基）-D-赤-戊酰胺硫酸盐（1∶1）分子式：C36H47N5O4・H2SO4分子量：711.88
【性状】本品为硬胶囊剂,内容物为白色或类白色粉末。
【适应症】
和其他抗逆转录病毒药物联合使用,用于治疗成人及儿童HIV-1感染。成人的临床研究证明:*减缓艾滋病的发展进程或致死亡的危险性*增加总体存活率*使血清病毒核糖核酸处于持久性低水平*使CD4细胞计数呈持久性升高
【功能主治】和其他抗逆转录病毒药物联合使用,用于治疗成人及儿童HIV-1感染。成人的临床研究证明:*减缓艾滋病的发展进程或致死亡的危险性*增加总体存活率*使血清病毒核糖核酸处于持久性低水平*使CD4细胞计数呈持久性升高
【规格】0.2g
【包装】塑料瓶装,60粒/瓶。
【用法用量】
成人:本品的推荐剂量为每8小时口服800mg(4粒)。用本品治疗必须以2.4g/天的推荐剂量开始。儿童患者(3岁及3岁以上可口服胶囊的儿童):本品的推荐剂量为每8小时口服500mg/mSUP>2。儿童剂量不能超过成人剂量(即每8小时800mg)。本品尚未在3岁以下儿童中进行过研究。本品应该用于:与批准的抗逆转录病毒制剂(如核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂)合用治疗成人的HIV-1感染。单独应用治疗临床上不适宜用核苷或非核苷类逆转录酶抑制剂治疗的成年患者。本品必须每间隔8小时服用一次,为使之吸收完全,本品不可与食物一起服用,宜在餐前1小时或餐后2小时用水送服。本品也可以用其它饮料送服,如脱脂奶、果汁、咖啡或茶,或者清淡的饮食,如果酱面包、苹果汁、加脱脂奶和糖的咖啡、玉米片、脱脂奶和糖。为保证足够的水合作用,建议患者在24小时期间至少饮用1.5升液体。建议儿童患者:体重小于20kg者,每天至少饮用75mL/kg体重液体;体重在20～40kg者,每天至少饮用50mL/kg体重液体。除摄取足够的水量外,对于一次或多次肾结石发作的患者在肾结石急性发作期可暂停治疗(如暂停1～3天)或者中断治疗。联合治疗利福布汀利福布汀与本品同时服用时,建议将利福布汀的剂量减少至标准剂量的一半(参考制造厂商关于利福布汀产品说明书),而本品剂量增加至每8小时1000mg。酮康唑与酮康唑同时服用时,本品的剂量应减少至每8小时600mg。伊曲康唑与伊曲康唑200mg一天两次同时服用时,本品的剂量应减少至每8小时600mg。delavirdine与elavirdine400mg一天三次同时服用时,本品的剂量应减少至每8小时600mg。依非韦伦与依非韦伦同时服用时,本品的剂量应增加至每8小时1000mg。
【不良反应】
临床试验在全球性对照临床试验中,单用本品或与其他抗逆转录病毒药物(齐多夫定、去羟肌苷和/或拉米夫定)合用,都具有良好的耐受性。本品不改变与齐多夫定、去羟肌苷和/或拉米夫定有关的主要毒性反应的类型、发生率或严重程度。与本品有关的不良反应多数是轻微的,且不需停药。因任何临床不良反应而导致停药的,在196名单用本品治疗的患者中占5.1%,在53名本品与其他抗逆转录病毒药物联合治疗的患者中占5.7%,在74名单用其他抗逆转录病毒药物治疗的患者中占6.8%单用本品治疗的患者中(n=196),由研究人员报告为可能、很可能或确定与药物有关,不论其严重程度且在≥5%的患者中发生的临床不良反应包括:虚弱/疲劳、腹痛、返酸、腹泻、口干、消化不良、胃肠胀气、恶心、呕吐、淋巴结病、眩晕、头痛、感觉迟钝、失眠、皮肤干燥、瘙痒、药疹和味觉异常。许多最常见的不良反应通常是此类患者已存在或经常发生的疾病。临床试验报道,约有9.8%(252/2577)服用本品的患者报道有肾结石,包括伴有或不伴有血尿(包括镜检血尿)的腰痛,对照组为2.2%。一般而言,这些病例不伴有肾功能不全,并可通过摄水和暂时中断治疗(如暂停1～3天)恢复。(见注意事项肾结石和用法用量)在3岁及3岁以上儿童患者的临床试验中,服用本品每8小时500mg/mSUP>2后,除肾结石发生率增高至24%(13/55)以外,其它不良事件均与成人相似。上市后经验产品上市后,有以下不能确定与药物是否有关的不良事件的报道:全身/非特异性部位:腹胀、颈背部、腹部和腹膜后壁的脂肪重新分布/聚积。心血管系统:心血管病包括心机梗塞、心绞痛、脑血管病。消化系统:肝功能异常、肝炎、包括罕见的肝功能衰竭、胰腺炎(见注意事项)。血液系统:血友病患者的自发出血增加、急性溶血性贫血(见注意事项)。内分泌/代谢:新发生糖尿病或高血糖,或者原有的糖尿病加重(见注意事项)。过敏反应:过敏性反应。神经系统/精神病:口腔感觉异常。皮肤和皮下组织:皮疹,包括多形性红斑和Stevens-Johnson综合征,色素沉着、脱发和荨麻疹;嵌甲和/或甲沟炎。泌尿生殖系统:肾结石,一般不伴有肾功能不全;然而伴有肾功能不全或急性肾功能衰竭的肾结石也有报道(见注意事项);结晶尿;有时有茚地那韦结晶沉积的间质性肾炎;在有些患者,停用茚地那韦后,间质性肾炎仍存在。实验室化验结果本品单剂治疗组中,由研究人员报告为可能、很可能或确定与药物有关(发生率≥5%)、最常见的实验室不良反应为:ALT、AST、血清间接胆红素、血清总胆红素和尿蛋白的改变。本品单独治疗或与其它抗逆转录病毒药联合治疗时,仅有1%的患者因这些实验室不良反应而终止治疗。本品单剂治疗或与其它抗逆转录病毒药联合治疗的患者中出现的单独无症状高胆红素血症(总胆红素≥2.5mg/dL)多数仅是间接胆红素升高和极少伴有ALT、AST或碱性磷酸酶升高。大多数患者仍继续服用本品,且不用降低剂量,胆红素值逐渐减低到治疗前水平。在本品临床试验中,接受每8小时500mg/mSUP>2推荐剂量的3岁及3岁以上儿童中,10.9%(6/55)的患者有不明原因的无症状脓尿,有些合并出现轻度血清肌酐升高。上市后所见还有以下实验室不良反应的报道:血清甘油三酯增高。
【禁忌】本品禁用于对其任何成份在临床上有明显过敏反应的患者。本品不能与特非那定、西沙比利、阿司咪唑、三唑仑、咪唑安定、匹莫齐特或麦角衍生物同时服用。本品抑制CYP3A4而引起上述药物血浆浓度增高,可能会导致严重的甚至危及生命的不良反应。
【注意事项】
肾结石服用本品后有发生过肾结石的报道。某些病例的肾结石与肾功能不全或急性肾功能衰竭有关,其中大多数病例的肾功能不全和急性肾功能衰竭是可逆的。如果出现肾结石的症状和体征,如伴有或不伴有血尿(包括镜检血尿)的腰痛,可考虑在肾结石急性发作期暂停治疗(如暂停1～3天)或者中断治疗。建议所有服用本品的患者摄取足够的水量。(见不良反应-上市后经验及用法用量-肾结石)急性溶血性贫血已有急性溶血性贫血的报道,某些病例较严重且进展迅速。一经诊断明确,应对溶血性贫血实施相应的治疗,其中可以包括中断使用本品。肝炎服用本品的患者中有出现肝炎,包括极少数肝功能衰竭的报道。由于这些患者中大多数伴有其它具有混淆作用的医学情况和/或正在接受联合性疗法,因此本品与这些不良事件的因果关系尚不能确定。高血糖接受蛋白酶抑制剂治疗的HIV感染的患者中已有新发生糖尿病或高血糖,或者原有的糖尿病加重的报道。许多报道的病例伴有其它具有混淆作用的医学情况,某些患者还需使用与糖尿病或高血糖的进展有关的药物治疗。其中的一些患者需要开始使用或调整胰岛素剂量或使用口服降血糖药治疗。其中某些病例出现糖尿病酮症酸中毒。大多数病例可继续接受蛋白酶抑制剂的治疗,也有一些病例需中断或停止治疗。某些患者,不论在治疗前有或没有糖尿病,在停止使用蛋白酶抑制剂后仍存在高血糖。蛋自酶抑制剂与这些不良事件的因果关系尚未确定。有合并症的患者用蛋白酶抑制剂治疗的血友病甲和血友病乙患者有自发出血的报道。某些患者需加用Ⅷ因子。许多上述报道的病例已继续或重新开始蛋白酶抑制剂的治疗。蛋白酶抑制剂治疗与这些不良事件的因果关系尚未确定。(见不良反应-上市后经验)对由肝硬化引起的轻至中度肝功能不全患者,本品的剂量应减低至每8小时600mg。
【孕妇及哺乳期妇女用药】尚未对孕妇进行足够的和严格对照的临床研究。只有在可能的受益超过对胎儿可能的危险时,方可在妊娠期使用本品。非致畸作将茚地那韦用于新生猕猴时会引起其在出生后暂时生理性高胆红素血症的轻度加重。而将茚地那韦给予妊娠末三个月的怀孕猕猴则不引起新生猕猴高胆红素血症的类似加重;然而,会引起有限的茚地那韦胎盘转移。接受不同剂量的健康受试者和HIV-1感染的患者均有高胆红素血症发生,但极少伴有血清转氨酶增高。然而,从理论上讲,该化合物有加重人类新生儿生理性高胆红素血症的可能性,所以对分娩期的妊娠妇女使用本品必须慎重考虑。哺乳妇女尚不知本品是否从人乳汁排泄。鉴于许多药物从人乳汁中排泄,且本品可能对受乳婴儿存在不良反应,所以如果哺乳妇女正在服用本品,应建议中断哺乳。
【儿童用药】本品适宜于3岁及3岁以上可口服胶囊的儿童患者(见儿童患者用法及剂量)。本品尚未在3岁以下患者中进行研究。
【老人用药】老年患者的安全性和有效性数据尚未建立。应慎用。
【药物过量】已有本品过量服用的报道。最常见的症状为胃肠道反应(如恶心、呕吐、腹泻)和肾脏反应(如肾结石、腰痛、血尿)。尚不知本品是否能通过腹膜或血液透析。
【药理】药理作用硫酸茚地那韦是一种人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂。作用机理:HIV蛋白酶是在传染性HIV中发现的使病毒聚合蛋白前体裂解成单个功能蛋白的一种酶。茚地那韦可与该蛋白酶的活性部位结合并抑制其活性。这种抑制作用阻断了病毒聚合蛋白裂解,导致不成熟的非传染性病毒颗粒形成。体外抗病毒活性:HIV对茚地那韦的体外敏感性与人体内茚地那韦对HIV复制的抑制率的相关性尚未确立。HIV变异体(包括适应于实验室的变异体、初期临床分离株和对核苷类似物及非核苷类HIV逆转录酶抑制剂耐药的临床分离株)经常感染不同类型的细胞,采用淋巴细胞、单核细胞起源的细胞株和外周血淋巴细胞测定了茚地那韦对上述病毒株的体外活性,结果其IC95范围为25～100nM。在与核苷类似物齐多夫定、去羟肌苷及一种非核苷类抑制剂合并用药的体外研究中,茚地那韦显示出协同作用。耐药性:在一些使用茚地那韦的患者上已经发现了对该药敏感性下降的HIV分离株。病毒的耐药性与突变增加有关,这些突变导致病毒蛋白酶上替换氨基酸的表达。已证实11个氨基酸残基位点的替换与耐药性有关。耐药性由这些位点多种氨基酸替换的共同表达所介导,更高程度的耐药通常与更大
【毒理】遗传毒性:Ames试验、体外DNA片断碱性洗脱试验、体内外染色体畸变试验、体外哺乳动物细胞诱变试验均未见本品有致突变作用或遗传毒性。生殖毒性:在全身暴露量相当于或略高于临床剂量下的人体暴露量时,未见雌性大鼠的交配、生育力、胎仔存活率及雄性大鼠的交配行为产生与给药相关的影响。另外,未给药的雌性动物与给药后的雄性动物交配,也未见生育力受影响。分别对家兔、犬和大鼠进行了致畸敏感期毒性研究,剂量分别达240、80和640mg/kg/日。这些试验的最高剂量所产生的全身暴露量相当于或略高于人体暴露量。结果未见家兔和犬产生与给药相关的外观、内脏或骨骼改变。未见大鼠产生与给药相关的外观和内脏改变,但大鼠可见与给药相关的肋骨增加(相当于或低于人体暴露量时)和颈肋增加(相当于或略高于人体暴露量时)。在以上三种动物中未见胚胎/胎仔存活率或胎仔重量受影响。家兔母体给予本品240mg/kg/日后1小时,在胎仔血浆中检测不到该药,给药2小时后胎仔血浆药物水平约为母体的3%。犬母体给予本品80mg/kg/日后1小时和2小时,胎仔血浆药物水平约为母体的50%。大鼠母体给予本品40和640mg/kg/日后1小时和2小时
【ATC分类】J05A
【医保类别】甲
【编码】HD004578
【贮藏】密封,在干燥处保存。

本品含硫酸茚地那韦按茚地那韦（C₃₆H₄₇N₅O₄）计算，应为标示量的93.0%～105.0%。
【性状】 本品内容物为白色或类白色粉末或颗粒。
【鉴别】 （1）取本品内容物适量（约相当于茚地那韦8mg），置100ml量瓶中，加水适量，振摇使硫酸茚地那韦溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，照紫外-可见分光光度法（通则 0401）测定，在260nm的波长处有最大吸收。
（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
【检查】 有关物质 取本品内容物适量，加流动相适量，振摇使硫酸茚地那韦溶解，用流动相稀释制成每1ml中约含茚地那韦1mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，检测波长为220nm。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（1.5%）。
水分 取本品内容物适量，照水分测定法（通则 0832 第一法 1）测定，含水分不得过2.0%。
溶出度 取本品，照溶出度与释放度测定法（通则 0931 第二法），以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经20钟时，取溶液，滤过，取续滤液，照含量测定项下的方法测定，计算每粒的溶出量。限度为标示量的85%，应符合规定。
其他 应符合胶囊剂项下有关的各项规定（通则 0103）。
【含量测定】 照高效液相色谱法（通则 0512）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.005mol/L磷酸二氢钾溶液-0.005mol/L磷酸氢二钾溶液（50：25：25）为流动相；检测波长为260nm。理论板数按茚地那韦峰计算不低于5000，茚地那韦峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法 取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当于茚地那韦12.5mg），置50ml量瓶中，加流动相适量，振摇使硫酸茚地那韦溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取20μl ，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取硫酸茚地那韦对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.25mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
【类别】 抗病毒药。
【规格】 按C₃₆H₄₇N₅O₄计 （1）0.1g （2）0.2g
【贮藏】 遮光，密封保存。