苯磺酸氨氯地平片

【药品名称】
通用名称：苯磺酸氨氯地平片
英文名称：Norvasc(AmlodipineBesylateTablets)
商品名称：络活喜
【成份】本品主要成份为苯磺酸氨氯地平
【性状】本品为白色片。
【适应症】
高血压本品适用于高血压的治疗。可单独应用或与其他抗高血压药物联合应用。冠心病（CAD）慢性稳定性心绞痛本品适用于慢性稳定性心绞痛的对症治疗。可单独应用或与其他抗心绞痛药物联合应用。血管痉挛性心绞痛（Prinzmetal's或变异型心绞痛）本品适用于确诊或可疑的血管痉挛性心绞痛的治疗。可单独应用也可与其他抗心绞痛药物联合应用。经血管造影证实的冠心病经血管造影证实为冠心病，但射血分数≥40%且无心衰的患者，本品可减少因心绞痛住院的风险以及降低冠状动脉重建术的风险。
【功能主治】高血压本品适用于高血压的治疗。可单独应用或与其他抗高血压药物联合应用。冠心病（CAD）慢性稳定性心绞痛本品适用于慢性稳定性心绞痛的对症治疗。可单独应用或与其他抗心绞痛药物联合应用。血管痉挛性心绞痛（Prinzmetal's或变异型心绞痛）本品适用于确诊或可疑的血管痉挛性心绞痛的治疗。可单独应用也可与其他抗心绞痛药物联合应用。经血管造影证实的冠心病经血管造影证实为冠心病，但射血分数≥40%且无心衰的患者，本品可减少因心绞痛住院的风险以及降低冠状动脉重建术的风险。
【规格】5mg10mg
【包装】铝塑水泡眼包装，5mg：7片/盒，14片/盒，28片/盒，10mg：30片/盒。聚乙烯瓶包装，10mg：500片/瓶。
【用法用量】
成人通常本品治疗高血压的起始剂量为5mg，每日一次，最大剂量为10mg，每日一次。身材小、虚弱、老年、或伴肝功能不全患者，起始剂量为2.5mg，每日一次此剂量也可为本品联合其它抗高血压药物治疗的剂量。剂量调整应根据患者个体反应进行。一般的剂量调整应在7~14天后开始进行。如临床需要，在对患者进行严密监测的情况下，也可以快速地进行剂量调整。治疗慢性稳定性或血管痉挛性心绞痛的推荐剂量是5~10mg，每日一次，老年及肝功能不全的患者建议使用较低剂量治疗，大多数患者的有效剂量为10mg，每日一次（见[不良反应]）。治疗冠心病的推荐剂量为5~10mg，每日一次。在临床研究中，大多数患者需要10mg/日的剂量。
【不良反应】
临床试验中的不良事件由于临床试验进行的条件存在很大差异，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率无法与另一种药物在临床试验中不良反应发生率进行直接比较，可能也不能反映临床实践中观察到的发生率。本品的安全性在美国等国外的临床研究中已被证实，涉及患者超过11000名。总体而言，患者对于使用本品每日剂量达10mg范围内均有较好的耐受性。本品治疗过程中报道的不良反应，多为轻到或中度。在本品10mg(N=1730)直接与安慰剂(N=1250)对照的临床研究中，氨氯地平组由于不良反应停药的仅有1.5%，对比安慰剂组（约1%）没有显著性的差别。最常见的副作用为头痛和水肿。与剂量相关的副作用发生率(%)如下：其他不良反应与剂量的相关性不确定，但是在安慰剂对照研究中发生率超过1%的包括：个别不良反应显示与药物和剂量相关，且女性应用氨氯地平的不良反应发生率比男性多的显示如下：在临床对照研究、开放研究或上市后应用中，患者下列事件的发生率＜1%但是＞0.1%，其相关性尚不确定，在此列出以提醒医生关注：心血管系统：心律失常（包括室性心动过速以及房颤）、心动过缓、胸痛、低血压、外周局部缺血、晕厥、心动过速、体位性头晕、体位性低血压、血管炎。中枢及外周神经系统：感觉减退、周围神经病变、感觉异常、震颤、眩晕。胃肠系统：食欲减退、便秘、消化不良1、吞咽困难、腹泻、肠胃胀气、胰腺炎、呕吐、牙龈增生。全身：过敏性反应、乏力1、背痛、潮热、全身不适、疼痛、僵直、体重增加、体重下降。肌肉骨骼系统：关节痛、关节病、肌肉痛性痉挛1、肌痛。精神病学：性功能障碍（男性1和女性）、失眠、神经质、抑郁、梦境异常、焦虑、人格障碍。呼吸系统：呼吸困难1、鼻衄。皮肤及附属物：血管性水肿、多形性红斑、瘙痒1、皮疹1、红斑疹、斑丘疹。特殊感觉：视觉异常、结膜炎、复视、眼痛、耳鸣。泌尿系统：尿频、排尿异常、夜尿。自主神经系统：口干、多汗。营养代谢：高血糖、口渴。造血系统：白细胞减少、紫癜、血小板减少。1在安慰剂对照研究中，这些事件的发生率小于1%，但是在所有多剂量的研究中，这些副反应的发生率在1%至2%。下列事件发生率＜0.1%：心衰、心律不齐、早搏、皮肤变色、荨麻疹、皮肤干燥、脱发、皮炎、肌肉无力、肌肉收缩、共济失调、肌张力增加、偏头痛、皮肤湿冷、情感淡漠、激越、健忘、胃炎、食欲增加、稀便、咳嗽、鼻炎、排尿困难、多尿、嗅觉障碍、味觉障碍、视觉调解异常以及干眼症。其他偶发的不良反应很难与合用药物的作用或伴随疾病相区分，如心肌梗死或心绞痛。常规试验室检测数据在氨氯地平治疗中并没有临床显著性的变化。血钾、血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、尿酸、尿素氮或肌酐均没有临床相关变化。在CAMELOT及PREVENT研究中，其不良反应与前面报告的相似（见上）。外周性水肿是最常见的不良事件。上市后报告因为这些反应由未知样本量的人群自愿报告，因此无法可靠评价发生频率或确定与药物暴露的因果关系。以下上市后应用中发生的事件罕有报道，与药物的相关性尚未确定：男性乳房增大。在上市后应用中，有报道由于使用氨氯地平导致患者黄疸与转氨酶明显增高（多与胆道梗阻或肝炎的表现相一致）而需要住院治疗。在以下患者中使用络活喜是安全的：慢性阻塞性肺病、代偿良好的充血性心力衰竭、冠心病、外周血管性疾病、糖尿病以及血脂异常。
【禁忌】对本品中任何成分过敏的病人禁用。
【注意事项】
低血压症状性低血压可能发生，特别是在严重的主动脉狭窄患者中。因本品的扩血管作用是逐渐产生的，服用本品后发生急性低血压的情况罕有报道。心绞痛加重或心肌梗死极少数患者特别是伴有严重冠状动脉阻塞性疾病的患者，在开始使用络活喜治疗或增加剂量时，可出现心绞痛恶化或发生急性心肌梗死。β受体阻滞剂停药β受体阻滞剂突然停药可能出现危险，由于氨氯地平不是β受体阻滞剂，其对因β受体阻滞剂停药出现的危险不能给予有效保护任何一种β受体阻滞剂均应逐步停药。肝功能受损病人的使用因络活喜通过肝脏大量代谢，并且肝功能不全患者的血浆清除半衰期(t1/2)为56小时，因此络活喜用于重度肝功能不全患者时应缓慢增量。
【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠分类C在妊娠妇女中未进行充足且良好对照的研究。只有当潜在受益超过对胎儿的潜在风险时，才可在妊娠期间使用氨氯地平。当妊娠大鼠及兔在各自的主要器官形成时期经口接受高达10mg氨氯地平/kg/天（根据mg/m2基础换算，分别是人类最大推荐剂量10mg的8倍和23倍[按照患者体重50kg计算]）的马来酸氨氯地平时，未发现致畸性或其他胚胎/胎儿毒性。然而在交配前、整个交配和受孕期间接受马来酸氨氯地平（剂量相当于10mg氨氯地平/kg/天）治疗14天的大鼠中，观察到窝数显著减少（大约50%），子宫内死亡数量显著增加（约5倍）。研究已证明，马来酸氨氯地平在该剂量下能够延长大鼠的受孕期和分娩期。尚不知本品能否通过乳汁分泌，服药的哺乳期妇女应中止哺乳。
【儿童用药】6至17岁儿童高血压患者应用本品的推荐剂量为2.5mg至5mg，每日一次。尚无儿童患者每日应用本品5mg以上剂量的研究（见[临床试验]）。尚无本品对6岁以下儿童患者的血压影响资料。
【老人用药】目前尚没有充分的临床研究以确定老年患者（65岁以上）与年轻患者对本品的反应是否不同。其他的临床应用中没有发现老年患者与年轻患者在反应上的差别。一般来说，考虑到多数情况下老年人有肝、肾或心功能的减退及并发其他疾病或合用其他药物的可能更大，老年患者的剂量选择要谨慎，通常开始宜用剂量范围内的低剂量。老年患者对本品的清除率降低，导致曲线下面积(AUC)增加约40～60%，因此宜从小剂量起始（见[用法用量]）。
【药物相互作用】
体外数据体外研究数据显示：络活喜不影响地高辛、苯妥英钠、华法林或吲哚美辛与血浆蛋白的结合。西咪替丁与西咪替丁合用不改变氨氯地平的药代动力学。葡萄柚汁不推荐络活喜与葡萄柚或葡萄柚汁同服，因在特定患者中可能会增加生物利用度，从而加强降压作用。镁铝氢氧化物抗酸药同时服用镁铝氢氧化物抗酸药和单剂量络活喜，未见对氨氯地平的药代动力学有明显影响。西地那非单剂量100mg西地那非不影响原发性高血压患者中氨氯地平的药代动力学。二药合用，每种药品都能独立地发挥其降压效果。阿托伐他汀10mg本品多次给药合并使用80mg阿托伐他汀，阿托伐他汀的稳态药代动力学参数无明显改变。地高辛合用络活喜和地高辛不改变正常志愿者血浆地高辛水平或肾脏的地高辛清除率。乙醇（酒精）10mg的本品单次或多次给药，对乙醇的药代动力学无显著的影响。华法林本品与华法林合用不改变华法林的凝血酶原反应时间。CYP3A4抑制剂本品在年轻患者中与红霉素同服，及在老年患者中与地尔硫卓同服，氨氯地平血浆浓度分别升高22%和50%。CYP3A4强抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦）可能较地尔硫卓增加氨氯地平血浆浓度更多。氨氯地平与CYP3A4抑制剂同服时应慎重，然而未见此药物相关作用导致的不良事件报道。CYP3A4诱导剂目前没有与CYP3A4诱导剂对氨氯地平作用的相关数据。氨氯地平与CYP3A4诱导剂同服时应慎重。与药物/实验室检查的相互作用尚不清楚。
【药物过量】严重过量可能导致外周血管过度扩张伴有显著的低血压以及反射性心动过速。人体研究中，络活喜有意过量应用的资料有限。分别给予小鼠和大鼠等价于40mg氨氯地平/kg和100mg氨氯地平/kg的马来酸氨氯地平单次口服剂量导致死亡。给予犬等价于氨氯地平≥4mg/kg的马来酸氨氯地平（根据mg/m2换算，为人类最大推荐剂量的至少11倍）单次口服剂量引起明显的周围血管扩张和低血压。如果有超大量服药，应积极进行心肺监测。频繁的血压测量十分必要。如果发生低血压，应提供心血管支持治疗，包括将四肢抬高以及准确补液。如果应用这些保守治疗，低血压仍然不缓解，可考虑给予血管收缩剂（如：苯肾上腺素），注意循环液体量和尿量。静脉注射葡萄糖酸钙对逆转钙拮抗剂的效应也是有益的。由于本品与血浆蛋白结合率高，所以透析治疗是无益的。
【执行标准】WSl-（X-010）-2001Z
【药代动力学】
给予口服络活喜治疗剂量后，6～12小时血药浓度达至高峰，绝对生物利用度约为64～90%，络活喜的生物利用度不受摄入食物的影响。氨氯地平通过肝脏被广泛（约90%）代谢为无活性的代谢产物，其他10%以原药形式排出，60%的代谢物经尿液排出，体外研究表明，在高血压患者中，血浆蛋白结合率约为93%。其血浆清除率为双相性，终末消除半衰期约为35～50小时。连续每日给药7～8天后，氨氯地平的血药浓度达药稳态。氨氯地平的药代动力学不受肾功能损害的影响。因此肾功能衰竭患者仍应接受常规初始剂量治疗。老年患者以及肝功能不全的患者中，氨氯地平的药物清除率减慢，从而导致曲线下面积(AUC)增加约40-60%，因此可能需要选用较低的起始剂量。在中重度心衰患者中也观察到了相似的AUC增加。儿童患者：在62名年龄6岁至17岁的儿童高血压患者中进行了1.25mg至20mg络活喜的治疗，体重校正后的药物清除率和分布容积与成年人相似。
【ATC分类】C08C
【医保类别】乙
【编码】HD001072
【贮藏】遮光、密封保存。

本品含苯磺酸氨氯地平按氨氯地平(C20H25ClN2O5)计算，应为标示量的90.0%～110.0%。
【性状】本品为白色或类白色片。
【鉴别】(1)取本品细粉适量(约相当于氨氯地平20mg)，加甲醇4ml，超声约20分钟使苯磺酸氨氯地平溶解，滤过，取滤液作为供试品溶液；另取苯磺酸氨氯地平对照品，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中含氨氯地平为5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲基异丁基酮-冰醋酸-水(21:1)的上层液为展开剂，展开，晾干，喷以稀碘化铋钾试液，供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液的主斑点相同。
(2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
(3)取本品细粉适量，加盐酸溶液(0.9→1000)使苯磺酸氨氯地平溶解并稀释制成每1ml中含氨氯地平10μg的溶液，摇匀，滤过，取续滤液照紫外-可见分光光度法(通则0401)在200～400nm范围内扫描，在239nm与365nm的波长处有最大吸收，在225nm±3nm的波长处有最小吸收。
以上(1)、(2)两项可选做一项。
【检恕坑泄匚镏 取本品细粉适量(约相当于氨氯地平50mg)，置50ml量瓶中，加流动相约40ml，超声约30分钟使苯磺酸氨氯地平溶解，取出，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，氨氯地平杂质Ⅰ峰(相对保留时间约0.5)的峰面积乘以2不得大于对照溶液的主峰面积(1.0%)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5%)，氨氯地平杂质Ⅰ峰的峰面积乘以2与其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(1.5%)。供试品溶液色谱图中小于对照溶液主峰面积0.03倍的色谱峰忽略不计。
含量均匀度 以含量测定项下测得的每片含量计算，应符合规定(通则0941)。
溶出度 取本品，照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)，以盐酸溶液(0.9→1000)500ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中含氨氯地平5μg的溶液作为供试品溶液；另取苯磺酸氨氯地平对照品适量，精密称定，加甲醇适量溶解后用溶出介质稀释制成每1ml中约含氨氯地平5μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。
其他应符合片剂项下有关的各项规定(通则0101)。
【含量测定】照高效液相色谱法(通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Phenomenex Luna C18柱，4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以甲醇-乙腈-0.7%三乙胺溶液(取三乙胺7.0ml，加水至1000ml，用磷酸调节pH值至3.0±0.1)(35:15:50)为流动相；检测波长为237nm。取苯磺酸氨氯地平对照品5mg，加浓过氧化氢溶液5ml，置70℃加热10～30分钟，作为系统适用性溶液，取系统适用性溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，氨氯地平峰保留时间约为18分钟，氨氯地平峰与氨氯地平杂质Ⅰ峰(相对保留时间约0.5)的分离度应大于4.5，理论板数按氨氯地平峰计算不低于3000。
测定法 取本品10片，分别置50ml(2.5mg规格)、100ml(5mg规格)或200ml(10mg规格)量瓶中，加流动相约30ml，超声约30分钟使苯磺酸氨氯地平溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取苯磺酸氨氯地平对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含氨氯地平50μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每片的含量，并求得10片的平均含量，即得。
【类别】同苯磺酸氨氯地平。
【规格】按C20H25ClN2O5计(1)2.5mg (2)5mg (3)10mg
【贮藏】遮光，密封保存。