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- 价格及厂家
- 【药品名称】
通用名称：注射用伏立康唑
英文名称：VoriconazoleforInjection
商品名称：威凡
【成份】本品主要成份为伏立康唑。
【性状】本品为白色或类白色粉末或白色固体。
【适应症】
本品是一种广谱的三唑类抗真菌药，其适应症如下：治疗侵袭性曲霉病。治疗非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染 (包括克柔念珠菌)。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品应主要用于治疗患有进展性、可能威胁生命的感染的患者。
【功能主治】本品是一种广谱的三唑类抗真菌药，其适应症如下：治疗侵袭性曲霉病。治疗非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染 (包括克柔念珠菌)。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品应主要用于治疗患有进展性、可能威胁生命的感染的患者。
【规格】200mg
【包装】30ml透明玻璃瓶，1支/盒。
【用法用量】
本品在静脉滴注前先溶解成10mg/ml，再稀释至不高于5mg/ml的浓度。静脉滴注速度最快不超过每小时3mg/kg，每瓶滴注时间须1至2小时。伏立康唑粉针剂不可用于静脉推注。使用伏立康唑治疗前或治疗期间应监测血电解质，如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质紊乱应予以纠正 (参见【注意事项】)。本品禁止和其它静脉药物在同一输液通路中同时滴注。即使是各自使用不同的输液通路，本品禁止和血制品或短期输注的电解质浓缩液同时滴注。使用本品时不需要停用全肠外营养，但需要分不同的静脉通路滴注。本品另有规格为50mg和200mg的片剂和40mg/ml干混悬剂。成人用药静脉滴注和口服的互换用法无论是静脉滴注或口服给药，首次给药时第一天均应给予首次负荷剂量，以使其血药浓度在给药第一天即接近于稳态浓度。由于口服片剂的生物利用度很高 (96%，参见【药代动力学】)，所以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。详细剂量见下表序贯疗法静脉滴注和口服给药尚可以进行序贯治疗，此时口服给药无需给予负荷剂量，因为此前静脉滴注给药已经使伏立康唑血药浓度达稳态。推荐剂量如下：疗程疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定。静脉用药的疗程不宜超过6个月。剂量调整在使用本品治疗过程中，医生应当严密监测其潜在的不良反应，并根据患者具体情况及时调整药物方案，参见【不良反应】和【注意事项】。静脉给药：如果患者不能耐受每日2次，每次4mg/kg静脉滴注，可减为每日2次，每次3mg/kg。与苯妥英或利福布汀合用时，建议伏立康唑的静脉维持剂量增加为每日静脉滴注2次，每次5mg/kg，参见【注意事项】和【药物相互作用】。伏立康唑与依非韦伦合用时，伏立康唑的维持剂量应当增加到400mg，每12小时1次，依非韦伦的剂量应当减少50%，即减少到300mg每日1次。停用伏立康唑治疗的时候，依非韦伦应当恢复到其最初的剂量。参见【注意事项】和【药物相互作用】。口服给药：如果患者治疗反应欠佳，口服给药的维持剂量可以增加到每日2次，每次300mg;体重小于40kg的患者剂量调整为每日2次，每次150mg。如果患者不能耐受上述较高的剂量，口服给药的维持剂量可以每次减50mg，逐渐减到每日2次，每次200mg(体重小于40kg的患者减到每日2次，每次100mg)。与苯妥英合用时，伏立康唑的口服维持剂量应从200mg每日两次，增加到400mg每日两次 (体重小于40kg的患者剂量应从100mg每日两次，增加到200mg每日两次) 。参见【注意事项】和【药物相互作用】。与利福布汀合用时，伏立康唑的口服维持剂量应从200mg每日两次，增加到350mg每日两次 (体重小于40kg的患者剂量应从100mg每日两次，增加到200mg每日两次) 。参见【注意事项】和【药物相互作用】。老年人用药老年人应用本品时无需调整剂量。参见【药代动力学】。肾功能损害者用药肾功能障碍对本品口服给药的药代动力学没有影响。因此，肾功能轻度减退至重度减退的患者应用本品均无需调整剂量。参见【药代动力学】。中度到严重肾功能减退 (肌酐清除率50ml/min) 的患者应用本品时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠(SBECD)蓄积。此种患者宜选用口服给药，除非应用静脉制剂的利大于弊。这些患者静脉给药时必须密切监测血清肌酐水平，如有异常增高应考虑改为口服给药。参见【药代动力学】。伏立康唑可经血液透析清除，清除率为121ml/min。4小时血液透析清除的药量有限，不必因此调整剂量。静脉制剂的赋形剂磺丁倍他环糊精钠(SBECD)在血液透析中的清除率为55ml/min。肝功能损害者用药急性肝损害者 (谷丙转氨酶ALT/GPT和谷草转氨酶AST/GOT增高) 无需调整剂量，但应继续监测肝功能以观察是否有进一步升高。建议轻度到中度肝硬化患者 (Child-PughA和B) 伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半。参见【药代动力学】。目前尚无重度肝硬化患者(Child-PughC)应用本品的研究。有报道本品与肝功能化验异常增高和肝损害的体征 (如黄疸) 有关，因此严重肝功能损害的患者应用本品时必须权衡利弊。当利益大于风险时方可使用。肝功能损害的患者应用本品时必须密切监测药物毒性。参见【不良反应】。儿童用药因为安全性和有效性数据尚不充分，不推荐2岁以下儿童使用本品。 (参见【不良反应】和【药代动力学】部分)2岁到12岁的儿童中推荐的维持用药方案如下：尚未对肝功能或肾功能不全的2岁到12岁的儿童患者应用本品进行研究。参见【不良反应】和【药代动力学】。如果儿童患者不能耐受7mg/kg每日2次的静脉用药，根据群体药代动力学分析和以往的临床经验，可以考虑从7mg/kg减量到4mg/kg每日2次。这个剂量相当于成年人中3mg/kg每日2次的暴露量。参见中成人用药。在治疗性研究中共入选年龄为12-18岁的侵袭性曲霉病患者22例，给予伏立康唑的维持剂量，即每12小时1次，每次4mg/kg，12例(55%)患者治疗有效。青少年(12到16岁)本品在青少年中的用药剂量应同成人。在治疗性研究中，对伏立康唑在青少年中的药代动力学特性研究很少。静脉制剂配制方法溶解未使用的产品或废弃材料应按当地规定进行处理。伏立康唑粉针剂使用时先用19ml注射用水溶解成20ml的澄清溶液，溶解后的浓度为10mg/ml。推荐使用标准20ml注射器 (非自动化注射器)，以保证在稀释时量取准确剂量 (19ml) 的注射用水。如果瓶内真空无法将稀释剂吸进粉针剂瓶，则弃去此瓶。稀释后摇动药瓶直至药物粉末溶解。本产品仅供单次使用，未用完的溶液应当弃去。只有清澈、无颗粒的溶液才能使用。用药时，已溶解好的浓缩液按所需量加到推荐的、相容的稀释液中 (见下述)，最终配成含量为0.5-5mg/ml的伏立康唑溶液。稀释伏立康唑必须以不高于5mg/mL的浓度滴注，滴注时间须1-2小时。因此，浓度为10mg/mL的伏立康唑应进一步稀释 (可以作为稀释剂的溶液见下文)：根据患者体重，计算稀释10mg/mL伏立康唑浓缩液的所需体积 (见表1)为加入所需体积的伏立康唑浓缩液，需从输注袋或输注瓶中吸掉和弃去至少同样体积的稀释剂。当加入10mg/mL伏立康唑浓缩液时，输注袋或输注瓶中剩余的稀释剂应可使药物的最终浓度介于0.5mg/mL和5mg/mL之间。使用合适体积的注射器和无菌技术，从相应数量的伏立康唑粉针剂瓶中吸取所需体积的伏立康唑浓缩液，加入输注袋或输注瓶中。弃去未用完的粉针剂瓶。伏立康唑最终配制溶液的静脉滴注速度最快不超过每小时3mg/kg，滴注时间须1至2小时。注射用伏立康唑为无防腐剂的单剂无菌冻干粉剂。因此，从微生物学的角度，稀释后必须立即使用。如果不立即滴注，在使用前的保存的时间和条件将由使用者负责，保存在2℃到8℃的温度下，除非是在严格控制的、经过验证的无菌条件下进行溶解的，否则保存时间不得超过24小时。伏立康唑可以采用下列注射液稀释：9mg/ml(0.9%)的氯化钠注射液复方乳酸钠注射液5%葡萄糖和复方乳酸钠注射液5%葡萄糖和0.45%氯化钠注射液5%葡萄糖注射液含有20mEq氯化钾的5%葡萄糖注射液0.45%氯化钠注射液5%葡萄糖和0.9%氯化钠注射液伏立康唑与其他溶液的相容性尚不清楚。参见【配伍禁忌】。如溶液和容器的情况许可，使用前需对注射液用肉眼进行不溶性微粒和色泽进行检查。配伍禁忌本品禁止和其它药物，包括肠道外营养剂 (如Aminofusin 10% Plus) 在同一静脉输液通路中同时滴注。伏立康唑与Aminofusin 10% Plus物理不相容，二者在4℃储存24小时后可产生不溶性微粒。本品滴注结束后，其静脉输液通路可能可用于其它药物的滴注。血制品和短期输注的电解质浓缩液：开始伏立康唑治疗前应纠正电解质紊乱，如低钾血症、低镁血症和低钙血症 (参见和【注意事项】部分) 。即使是各自使用不同的输液通路，本品禁止和血制品或短期输注的电解质浓缩液同时滴注。全肠外营养液：使用本品时不需要停用全肠外营养，但需要分不同的静脉通路滴注。如果通过多腔管进行滴注，全肠外营养需要使用与本品不同的端口。本品禁止用4.2%碳酸氢钠溶液稀释。该稀释剂的弱碱性可使本品在室温储存24小时后轻微降解。虽然稀释后的伏立康唑溶液推荐冷藏，但仍不推荐使用4.2%的碳酸氢钠注射液作为稀释剂。本品与其它浓度碳酸氢钠溶液的相容性尚不清楚。
【不良反应】
由于临床研究是在各种不同条件下进行的，一种药物在临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床研究中的不良反应发生率直接比较，并且它可能并不反映临床实践中观察到的发生率。总体情况在治疗研究中最为常见的不良事件 (所有原因) 为视觉障碍(18_7%)、发热(5.7%)、恶心(5.4%)、皮疹(5.3%)、呕吐(4.4%)、寒战(3.7%)、头痛(3.0%)、肝功能检查值升高(2.7%)、心动过速(2.4%)、幻觉(2.4%)。与治疗有关的，导致停药的最常见不良事件包括肝功能检验值增高、皮疹和视觉障碍。在成人中进行的临床研究以下表格中的数据来源于1655例参加伏立康唑治疗研究的患者。它代表了不同的人群，包括免疫功能低下的患者，例如：血液系统恶性肿瘤患者，HIV患者，以及非中性粒细胞减少的患者。但不包括健康志愿者、因同情而给予治疗者和参加非治疗研究的患者。这些患者中男性占62%，平均年龄46岁 (11-90岁，其中12-18岁的患者51例) ，白种人占78%，黑种人占10%。561例患者伏立康唑的疗程超过12周，136例疗程超过6个月。表2.总结了所有伏立康唑治疗的研究人群，包括研究307/602和研究608，或研究305，发生率≥2%的不良事件，以及发生率2%的受到关注的不良事件。研究307/602中，381例急性侵袭性曲霉病患者分别给予伏立康唑 (196例) 和两性霉素B(185例)，之后继以其他已市售的抗真菌药物治疗。伏立康唑组因不良事件停止给药的发生率为21.4%(42/196例患者)。研究608中，403例念珠菌血症患者分别接受伏立康唑 (272例) 和二性霉素B继予氟康唑序贯治疗 (131例) ，比较两者疗效。伏立康唑组272例患者中因不良事件停止给药的发生率为19.5%。研究305评价了伏立康唑口服 (200例) 和氟康唑 (191例) 口服治疗食道念珠菌病的疗效。研究305中伏立康唑组因不良事件停止给药的发生率为7%(14/200例患者)。这些研究中的实验室检查异常将在后面的临床实验室检查中讨论。下表3中，因为大多数研究是开放性的，故列出了所有可能有因果关系的不良事件，并按器官系统和发生频率分类(很常见：≥1/10，常见：≥1/100但1/10，少见≥1/1000但＜1/100，罕见：≥1/10000但＜1/1000，非常罕见：＜1/10000)。在各发生频率组，不良事件类型按其性质严重度降序排列。最常报告的不良事件是视觉障碍，发热，皮疹，呕吐，恶心，腹泻，头痛，周围性水肿和腹痛。不良事件的严重程度一般为轻到中度。按年龄、种族和性别对安全性数据进行分析，未见有临床意义的差别。应用伏立康唑的患者中报告的不良反应：表3视觉障碍和伏立康唑有关的视觉障碍在临床研究中很常见。在这些临床研究中，包括短期和长期治疗，约30%的受试者出现视觉改变/增强，视力模糊，色觉改变或畏光。视觉障碍呈一过性，可以完全恢复。大多数在60分钟内自行缓解，未见有临床意义的长期视觉反应。有证据表明伏立康唑重复给药后这种情况减轻。视觉障碍一般为轻度，导致停药的情况罕见，没有长期后遗症。视觉障碍可能与血药浓度较高和/或剂量较大有关。虽然作用部位很可能是在视网膜，但作用机制不明。在健康志愿者中进行的一项研究中，探讨了伏立康唑对视网膜功能的影响，伏立康唑引起了视网膜电图(ERG)波幅的降低。ERG测量的是视网膜内的电流。ERG的变化在29天的治疗期内没有进展，停用伏立康唑后完全恢复。皮肤反应临床研究中，伏立康唑治疗的患者皮肤反应常见。但这些患者患有严重的基础疾病，合并使用了多种伴随药物。大多数皮疹为轻到中度。伏立康唑治疗期间患者出现严重皮肤反应的情况罕见，这些严重反应包括Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死松解和多形性红斑。如果患者出现皮疹，应当密切观察，如果病损进展，则要停用伏立康唑。已有光敏反应的报告，特别是在长期治疗期间 (见)。肝功能伏立康唑临床研究项目中，接受伏立康唑治疗的受试者出现有临床意义的转氨酶异常的总发生率为13.4%(200/1493)。肝功能检查异常可能与血药浓度较高和/或剂量较高有关。大多数肝功能异常在治疗中不需调整剂量即可恢复，或者在调整剂量后恢复，有的停药后恢复。在有其他严重基础疾病的患者中，用伏立康唑后偶有严重肝毒性反应的情况，包括黄疸，罕见肝炎和导致死亡的肝衰竭 (参见)。与静脉滴注有关的反应健康受试者在静脉滴注过程中曾发生的与滴注相关的类过敏反应主要为潮红、发热、出汗、心动过速、胸闷、呼吸困难、晕厥、恶心、瘙痒以及皮疹。症状多在开始静滴后即刻出现。 (参见)儿童用药在245例2岁到12岁的儿童患者中研究了伏立康唑的安全性，这些患者在药代动力学研究(87例儿童患者)和同情性使用项目 (158例儿童患者) 中应用了伏立康唑。这245例患儿中的不良事件特点与成年人中的情况相似。22例年龄不足2岁的患者在同情性使用项目中接受了伏立康唑治疗，报告了下列不良事件 (不能排除与伏立康唑有关) ：光敏反应(1)，心律失常(1)，胰腺炎(1)，血胆红素升高(1)，肝酶升高(1)，皮疹(1)和视乳头水肿(1)。上市后报道中已有儿童患者胰腺炎的报道。其他较为少见的不良事件以下所列出的不良事件在所有研究中使用伏立康唑治疗的患者(N-1655)中的发生率2%。这些不良事件包括无法排除与伏立康唑治疗有相关性的事件，或者是提示医生采取措施以减少患者风险的事件，但不包括表2中己列出的不良事件，也未包括临床研究中报告的所有不良事件。全身反应：腹痛、腹部膨大、过敏反应、类过敏反应 (参见)、腹水、虚弱、背痛、胸痛、蜂窝织炎、水肿、面部水肿、侧腹痛、流感样症状、移植物抗宿主反应、肉芽肿、感染、细菌感染、真菌感染、注射部位疼痛、注射部位感染/炎症、粘膜功能失调、多器官衰竭、疼痛、骨盆疼痛、腹膜炎、败血症、胸骨下胸痛。心血管系统：房性心律失常、房颤、完全性房室传导阻滞、二联率、心动过缓、束支传导阻滞、心脏扩大、心肌病、脑出血、脑缺血、脑血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性静脉炎、心内膜炎、期外收缩、心搏停止、高血压、低血压、心肌梗塞、结性心律失常、心悸、静脉炎、体位性低血压、肺栓塞、QT间期延长、室上性期外收缩、室上性心动过速、昏厥、血栓性静脉炎、血管扩张、室性心律失常、室颤、室性心动过速 (包括尖端扭转型室速)。消化系统：厌食、唇炎、胆囊炎、胆石症、便秘、腹泻、十二指肠溃疡穿孔、十二指肠炎、消化不良、吞咽困难、口干、食道溃疡、食道炎、肠胃气胀、胃肠炎、胃肠出血、GGT/LDH增高、齿龈炎、舌炎、齿龈出血、齿龈增生、吐血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、肠穿孔、肠溃疡、黄疸、肝肿大、黑粪症、口腔溃疡、胰腺炎、腮腺肿大、牙周炎、直肠炎、伪膜性肠炎、直肠功能紊乱、直肠出血、胃溃疡、胃炎、舌肿大。内分泌：肾上腺皮质功能不全、尿崩症、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低。血液和淋巴：粒细胞缺乏症、贫血 (大细胞性贫血、巨幼细胞性贫血、小细胞性贫血、正细胞性贫血)，再生障碍性贫血、溶血性贫血、出血时间延长、发绀、弥漫性血管内凝血、瘀斑、嗜酸性细胞增多、血容量过多、白细胞减少、淋巴结病、淋巴管炎、骨髓抑制、全血细胞减少、瘀点、紫癜、脾肿大、血小板减少、血栓性血小板减少性紫癜。营养和代谢：蛋白尿、尿素氮增高、肌酐磷酸激酶增高、水肿、糖耐量降低、高钙血症、高胆固醇血症、高血糖、高血钾、高镁血症、高钠血症、高尿酸血症、低钙血症、低血糖、低镁血症、低钠血症、低磷血症、外周性水肿、尿毒症。肌肉骨骼：关节痛、关节炎、骨坏疽、骨痛、小腿痛性痉挛、肌痛、肌无力、肌病、骨软化、骨质疏松。神经系统：异梦、急性脑综合征、激惹、静坐不能、健忘、焦虑、共济失调、脑水肿、昏迷、精神错乱、惊厥、谵妄、痴呆、人格解体、抑郁、复视、头晕、脑炎、脑病、欣快感、锥体外系综合征、癫痫大发作性惊厥、格林一巴利综合征、张力过高、感觉减退、失眠、颅内压增高、性欲减退、神经痛、神经病变、眼球震颤、眼球旋动危象、感觉异常、精神病、嗜睡、自杀倾向、震颤、眩晕。呼吸系统：咳嗽增加、呼吸困难、鼻衄、咯血、缺氧、肺水肿、咽炎、胸腔积液、肺炎、呼吸系统异常、呼吸窘迫综合征、呼吸道感染、鼻炎、窦炎、声音改变。皮肤和附属器：脱发、血管性水肿、接触性皮炎、盘形红斑狼疮、湿疹、多形红斑、剥脱性皮炎、混合性药疹、疖病、单纯疱疹、斑丘疹、黑变病、光敏性皮肤反应、搔痒症、银屑病、皮肤变色、皮肤病、皮肤干燥、Stevens-Johnson综合征、出汗、中毒性表皮坏死松解、荨麻疹。特殊感觉：调节异常、睑缘炎、色盲、结膜炎、角膜混浊、耳聋、耳痛、眼痛、眼出血、干眼、听觉减退、角膜炎、角膜结膜炎、瞳孔散大、夜盲、视神经萎缩、视神经炎、外耳炎、视神经乳头水肿、视网膜出血、视网膜炎、巩膜炎、味觉丧失、味觉异常、葡萄膜炎、耳鸣、视野缺损。泌尿生殖系统：无尿、萎缩卵、肌酐清除率降低、痛经、排尿困难、附睾炎、糖尿、出血性膀胱炎、血尿、肾积水、阳痿、肾痛、肾小管坏死、子宫不规则出血、肾炎、肾病、少尿、阴囊水肿、尿失禁、尿潴留、泌尿道感染、子宫出血、阴道出血。临床实验室检查值在所有治疗研究中，伏立康唑组中具有临床意义的转氨酶异常的总发生率为12.4%(206/1655)。肝功能试验异常可能与较高的血药浓度和/或剂量有关。绝大部分的患者按照原给药方案继续用药，或者调整剂量继续用药 (包括停药) 后均可缓解。在应用伏立康唑的患者中，黄疸等严重的肝毒性很少发生，肝炎和致死性的肝衰竭更是罕见。发生上述不良事件者大多伴有其他严重的基础疾病。在使用伏立康唑治疗初期及治疗中均应检查肝功能，如在治疗中出现肝功能异常，则需严密监测，以防发生更重的肝损害。处理应包括肝功能实验室评价 (特别是肝功能化验和胆红素) ，如临床症状体征与肝病的发展相一致，且可能与伏立康唑有关，则必须停药。曾观察到重症患者应用本品时发生急性肾功能衰竭。本品经常会与具有肾毒性的药物合用或用于伴有可能引起肾功能减退的疾病的患者。因此应用本品时需要监测肾功能，包括实验室检查，特别是血肌酐值。表4，表5和表6列出了三项随机、对照、多中心研究中，出现低钾血症的患者人数，以及有临床意义的肾功能和肝功能异常的患者人数。在研究305中，食管念珠菌病患者随机接受口服伏立康唑或口服氟康唑的治疗。在研究307/602中，确诊或拟诊为侵袭性曲霉菌感染的患者，随机接受伏立康唑或二性霉素B治疗。在研究608中，念珠菌血症患者，随机接受伏立康唑或二性霉素B/氟康唑序贯治疗。表4．方案305-食管念珠菌病患者表5．方案307/602-侵袭性曲霉菌病的初始治疗表6：方案608-念珠菌血症的治疗LLN:正常值下限
【禁忌】本品禁用于对其活性成分或对赋形剂过敏者。伏立康唑与其它唑类抗真菌药间的交叉过敏情况目前尚无资料。对其它唑类药物过敏者，应慎用伏立康唑。本品禁止与CYP3A4底物，特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齐特或奎尼丁合用，因为本品可使上述药物的血浓度增高，从而导致QTc间期延长，并且偶见尖端扭转性室性心动过速 (参见)。因为伏立康唑可显著增加西罗莫司的血药浓度，故禁止合用这两种药物 (参见)。因利福平，卡马西平和苯巴比妥可以显著降低本品的血浓度，故本品禁止与这些药物合用。 (参见)。本品禁止与高剂量的利托那韦 (每次400mg，每日两次以上) 合用。健康受试者同时应用此剂量的利托那韦与伏立康唑，伏立康唑的血药浓度显著降低。 (参见，对于低剂量的合用请参见。)本品禁与麦角生物碱类药物 (麦角胺，二氢麦角胺) 合用。麦角生物碱类为CYP3A4的底物，二者合用后麦角类药物的血药浓度可能会增高而导致麦角中毒 (参见)。伏立康唑禁止与圣约翰草合用 (参见)。
【注意事项】
心律失常和QT间期延长：包括伏立康唑在内的许多唑类药物会引起QT间期延长。在临床研究和上市后监测中，有心律失常 (包括室性心律失常，如：尖端扭转型室性心动过速)、心脏骤停和猝死的罕见报道。这些情况多出现于具有多种危险因素的重症患者，如：对心肌细胞有毒性的化疗、心肌病、低钾血症以及合并使用可能引起此类情况的药物。伏立康唑应慎用于上述具有潜在心律失常危险的患者。伏立康唑给药前，应严格纠正血钾、镁、钙等电解质异常。与静脉滴注有关的反应健康受试者在静脉滴注过程中曾发生的与滴注相关的类过敏反应主要为潮红、发热、出汗、心动过速、胸闷、呼吸困难、晕厥、恶心、瘙痒以及皮疹，上述反应并不常见。症状多在开始静滴后即刻出现，一旦出现上述反应考虑停药。患者须知应当告知患者：伏立康唑片剂应至少在餐后1小时或餐前1小时服用。伏立康唑可能会引起视觉改变，包括视力模糊和畏光，因此使用伏立康唑期间不能在夜间驾驶。如果在用药过程中出现视觉改变，应避免从事有潜在危险性的工作，例如驾驶或操纵机器。用药期间应避免强烈的、直接的阳光照射。伏立康唑口服干混悬剂中含有蔗糖成分，故伴有罕见的先天性果糖不耐受、蔗糖酶一异麦芽糖酶缺陷或葡萄糖一半乳糖吸收障碍的患者，不宜应用本品。实验室检查使用伏立康唑前应纠正电解质紊乱，包括低钾血症、低镁血症和低钙血症。需要评估患者的肾功能 (主要为血肌酐) 和肝功能 (主要为肝功能检查和胆红素)。药物相互作用详见。肝功能损害的患者建议继续监测肝功能以观察是否有进一步的升高。建议轻度到中度肝硬化者 (Child-PughA和B) 伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半。目前尚无伏立康唑应用于重度肝硬化者(Child-PughC)的研究。有报道伏立康唑与肝功能检查异常和肝损害临床体征，如黄疸有关。因此严重肝功能不全的患者应用本品时必须权衡利弊，并密切监测药物的毒性反应。肾功能损害的患者中度到严重肾功能减退 (肌酐清除率50ml/min) 的患者应用本品时，可能发生赋形剂SBECD蓄积。除非应用静脉制剂的利大于弊，否则应选用口服给药。肾功能障碍者静脉给药时必须密切监测血肌酐水平，如有升高应考虑改为口服给药。伏立康唑可经血液透析清除，清除率为121ml/min。4小时的血液透析仅能清除少许药物，无需调整剂量。赋形剂SBECD在血液透析中的清除率为55ml/min。致癌作用、致突变作用和生殖损害在大鼠和小鼠中进行了为期2年的伏立康唑致癌力研究。分别给大鼠口服6，18或50mg/kg的伏立康唑，或按mg/m2计算，分别给予0.2，0.6或1.6倍常用维持剂量的伏立康唑。在给予50mg/kg伏立康唑的雌鼠中检测到肝细胞腺瘤，在给予6mg/kg和50mg/kg剂量的雄鼠中检测到肝细胞癌。分别给小鼠口服10，30或lOOmg/kg的伏立康唑，或按mg/m2计算，分别给予0.1，0.4或1.4倍常用维持剂量的伏立康唑，在两种性别的小鼠中均检测到肝细胞腺瘤，在给予1.4倍常用维持量伏立康唑的雄小鼠中还检测到了肝细胞癌。在体外人淋巴细胞培养过程中加入伏立康唑，可观察到伏立康唑的致畸变作用 (主要为染色体断裂)。在Ames试验、CHO试验，小鼠微核试验或DNA修复试验 (非常规DNA合成试验) 中均未发现伏立康唑有基因毒性。初步研究结果显示50mg/kg，或1.6倍建议维持量的伏立康唑可使大鼠怀孕率显著下降，但大规模的生殖研究未发现上述显著差异。致畸性妊娠分类D见。对驾驶和操作机器能力的影响本品对驾驶和操作机器的能力有一定影响。本品可能会引起一过性的、可逆性的视觉改变，包括视力模糊、视觉改变、视觉增强和/或畏光。患者出现上述症状时必须避免从事有危险的工作，例如驾驶或操作机器。
【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇目前伏立康唑在孕妇中的应用尚无足够资料。动物实验显示本品有生殖毒性 (参见)，但对人体的潜在危险性尚未确定。伏立康唑不宜用于孕妇，除非对母亲的益处显著大于对胎儿的潜在毒性。育龄期妇女育龄期妇女应用伏立康唑期间需采取有效的避孕措施。哺乳期妇女尚无伏立康唑在乳汁中分泌的资料。除非明显的利大于弊，否则哺乳期妇女不宜使用伏立康唑。
【儿童用药】在245例2岁到12岁的儿童患者中研究了伏立康唑的安全性，这些患者在药代动力学试验(87例儿童患者)和同情性使用项目 (158例儿童患者) 中应用了伏立康唑。这245例患儿中的不良事件特征与成年人中的情况相似。22例年龄不足2岁的患者在同情性使用项目中接受了伏立康唑治疗，报告了下列不良事件 (不能排除与伏立康唑有关)：光敏反应，心律失常，胰腺炎，血胆红素升高，肝酶升高，皮疹和视乳头水肿。上市后报道中已有儿童患者胰腺炎的报道。
【老人用药】在多剂量给药的治疗研究中，>65岁的患者占9.2%，>75岁的患者占1.8%。在一项健康志愿者中进行的研究显示，老年男性的总暴露量 (AUC) 和血药峰浓度 (Cmax) 较年轻男性为高。对10项伏立康唑治疗研究中552例患者的药代动力学资料进行分析，结果显示静脉滴注或口服伏立康唑后，老年患者的血药浓度较年轻患者大约高80%-90%。但是，总的安全性老年人与年轻人相仿，因此无需调整剂量。
【药物过量】在临床研究中有3例儿科患者意外发生药物过量。这些患者接受了5倍于静脉推荐剂量的伏立康唑，其中出现1例持续10分钟的畏光不良事件。目前尚无己知的伏立康唑的解毒剂。伏立康唑己知的血液透析的清除率为121ml/min，赋形剂SBECD的血液透析清除率为55ml/min。所以当药物过量时血液透析有助于将伏立康唑和SBECD从体内清除。
【药理】伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本品对念珠菌属 (包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株) 具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。动物实验发现，伏立康唑的最低抑菌浓度值与其疗效有关。但是在临床研究中，最低抑菌浓度与临床疗效之间并无相关性，并且药物的血浓度和临床疗效之间似乎也无相关性。这是唑类抗真菌药的特点。微生物学临床研究表明伏立康唑对曲霉属，包括黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉；念珠菌属，包括白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌以及部分都柏林念珠菌、平常念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放线病菌属，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和镰刀菌属有临床疗效 (好转或治愈，参见部分)。其他伏立康唑治疗有效 (通常为治愈或好转) 的真菌感染包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明
【毒理】耐药性关于念珠菌、曲霉菌、足放线病菌以及镰刀菌属对伏立康唑的体外耐药情况尚无足够的研究。目前尚未获知伏立康唑抗菌谱中的各类真菌耐药性发展的情况。对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在这些唑类药物中可能存在着交叉耐药。交叉耐药与临床疗效之间的关系尚未完全确立。如果临床病例的分离菌呈现交叉耐药，则可能需要更换其他抗真菌药物治疗。临床前安全性资料重复给药的毒性研究提示伏立康唑的靶器官为肝脏。与其他抗真菌药相似，实验动物发生肝毒性时的血浆暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的实验发现伏立康唑也可诱导肾上腺发生微小病变。其他对安全性药理学、生殖毒性和潜在致癌性的常规研究未发现伏立康唑对人体有特殊危害。生殖研究表明，伏立康唑的全身暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量时，对大鼠具有致畸作用，对家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩后的研究中，给予大鼠低于人用治疗剂量所达到的暴露量后，大鼠妊娠时间延长，分娩时间延长，引起难产导致母鼠死亡，围产期幼鼠存活率降低。与其他唑类抗真菌药相仿，伏立康唑影响分娩的机制很可能有种属特异性，其中包括降低雌二醇的水平。在赋
【执行标准】进口药品注册标准JX20100026
【药代动力学】
一般药代动力学特点分别在健康受试者、特殊人群和患者中进行了伏立康唑的药代动力学研究。对伴有曲霉病危险因素 (主要为淋巴系统或造血组织的恶性肿瘤) 的患者研究发现，每日2次口服伏立康唑，每次200mg或300mg，共14天，其药代动力学特点 (包括吸收快，吸收稳定，体内蓄积和非线性药代动力学) 与健康受试者一致。由于伏立康唑的代谢具有饱和性，所以其药代动力学呈非线性，药量暴露增加的比例远大于剂量增加的比例。因此如果口服剂量从每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次300mg时，估计暴露量(AUCτ)平均增加2.5倍。当给予受试者推荐的负荷剂量 (静脉滴注或口服) 后，24小时内其血药浓度接近于稳态浓度。如不给予负荷剂量，每日2次多剂量给药后大多数受试者的血药浓度约在第6天时达到稳态。吸收口服本品吸收迅速而完全，给药后1-2小时达血药峰浓度。口服后绝对生物利用度约为96%。当多剂量给药，且与高脂肪餐同时服用时，伏立康唑的Cmax和AUCτ分别减少34%和24%。胃液pH值改变对本品吸收无影响。分布稳态浓度下伏立康唑的分布容积为4.6l/kg，提示本品在组织中广泛分布。血浆蛋白结合率约为
【ATC分类】J02A
【医保类别】乙
【编码】HD009782
【贮藏】密闭，在室温下保存。稀释后的溶液：2℃到8℃保存，不超过24小时 (放在冰箱内)。本品为密闭的无菌粉末。因此，从微生物学的角度来看，稀释后必须立即使用。如果不立即静脉滴注，除非是在无菌环境下稀释，否则需保存在2℃到8℃的温度下，保存时间不超过24小时。2℃到8℃时，24小时内本品的化学和物理性质保持稳定。